Диссертация на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук. Специальность: 14.01.06 – психиатрия
(медицинские науки); 14.03.03 – патологическая физиология.
Научно-исследовательский институт психического здоровья. Томск.
2014. —- 174 с. Научный руководитель: д.м.н. Г.Г. Симуткин.
Цель исследования. Установить
клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы
гликогенсинтазы 3β (GSK-3β) у больных с депрессивными и биполярным
аффективными расстройствами.
Научная новизна исследования. В результате проведенного комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно- генетических методов у больных депрессивными и биполярными аффективными расстройствами выявлены специфические молекулярно-биологические особенности функционирования белков GSK-3β и Akt 1 Показана корреляция уровней исследуемых белков с тяжестью депрессивной симптоматики и ответом на антидепрессивную терапию. Впервые показана ассоциация полиморфизма rs1130214 гена AKT1 c ответом на антидепрессивную терапию. Впервые показана взаимосвязь концентрации серотонина с выраженностью типичных депрессивных симптомов, а также взаимосвязь концентрации дофамина с выраженностью атипичных депрессивных симптомов.
Теоретическая и практическая значимость работы. Продемонстрировано клиническое значение исследования белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови у больных аффективными расстройствами. Показано, что высокий уровень общей GSK-3β у больных рекуррентным депрессивным расстройством связан с тяжестью текущего депрессивного эпизода. По результатам исследования подана заявка на изобретение «Способ оценки тяжести текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством» (получена приоритетная справка № 2013137353 от 08.08.2013 г.). Содержание.
Список сокращений.
Введение. Современные представления о роли киназы гликогенсинтазы 3β в развитии аффективной патологии (обзор литературы).
Современные гипотезы патогенеза аффективных расстройств.
Функции киназы гликогенсинтазы 3β.
Исследование роли киназы гликогенсинтазы 3β в патогенезе аффективных расстройств в эксперименте и клинике. Материалы и методы исследования.
Характеристика клинического материала.
Методы исследования.
Методы психометрического обследования.
Определение внутриклеточных белков методом иммуноблоттинга.
Определение аллельных вариантов генов AKT1 и GSK3B.
методом ПЦР в режиме реального времени.
Иммуноферментный анализ для определения концентраций серотонина и дофамина.
Методы статистического анализа. Особенности функционирования akt1/gsk-3β- сигнального пути у больных депрессивными и биполярным аффективными расстройствами.
Основные клинические характеристики пациентов с аффективными расстройствами.
Внутриклеточное содержание белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути у больных депрессивными и биполярными расстройствами.
Взаимосвязь белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути с тяжестью депрессивной симптоматики до и после терапии у больных депрессивными и биполярными расстройствами. Содержание нейротрансмиттеров-регуляторов akt1/gsk-3β-сигнального пути у больных депрессивными расстройствами.
Содержание нейротрансмиттера дофамина у больных депрессивными расстройствами.
Взаимосвязь концентрации дофамина и тяжестью депрессивной симптоматики у больных депрессивными расстройствами.
Содержание нейротрансмиттера серотонина у больных депрессивными расстройствами.
Взаимосвязь концентрации серотонина и тяжестью депрессивной симптоматики у больных депрессивными расстройствами.
Связь уровней нейромедиаторов с содержанием фосфорилированных форм киназы гликогенсинтазы 3β и Akt. Полиморфизм генов akt1 и gsk3b у больных депрессивными расстройствами.
Распределение полиморфных варианты генов AKT1 и GSK3B у больных депрессивными расстройствами.
Ассоциация полиморфных варианты генов AKT1 и GSK3B с тяжестью депрессии, а также ответом на антидепрессивную терапию.
Ассоциация полиморфных варианты гена GSK3B с уровнем общей киназы гликогенсинтазы и ее фосфорилированной формы. Заключение.
Выводы.
Библиографический список.
Научная новизна исследования. В результате проведенного комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно- генетических методов у больных депрессивными и биполярными аффективными расстройствами выявлены специфические молекулярно-биологические особенности функционирования белков GSK-3β и Akt 1 Показана корреляция уровней исследуемых белков с тяжестью депрессивной симптоматики и ответом на антидепрессивную терапию. Впервые показана ассоциация полиморфизма rs1130214 гена AKT1 c ответом на антидепрессивную терапию. Впервые показана взаимосвязь концентрации серотонина с выраженностью типичных депрессивных симптомов, а также взаимосвязь концентрации дофамина с выраженностью атипичных депрессивных симптомов.
Теоретическая и практическая значимость работы. Продемонстрировано клиническое значение исследования белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови у больных аффективными расстройствами. Показано, что высокий уровень общей GSK-3β у больных рекуррентным депрессивным расстройством связан с тяжестью текущего депрессивного эпизода. По результатам исследования подана заявка на изобретение «Способ оценки тяжести текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством» (получена приоритетная справка № 2013137353 от 08.08.2013 г.). Содержание.
Список сокращений.
Введение. Современные представления о роли киназы гликогенсинтазы 3β в развитии аффективной патологии (обзор литературы).
Современные гипотезы патогенеза аффективных расстройств.
Функции киназы гликогенсинтазы 3β.
Исследование роли киназы гликогенсинтазы 3β в патогенезе аффективных расстройств в эксперименте и клинике. Материалы и методы исследования.
Характеристика клинического материала.
Методы исследования.
Методы психометрического обследования.
Определение внутриклеточных белков методом иммуноблоттинга.
Определение аллельных вариантов генов AKT1 и GSK3B.
методом ПЦР в режиме реального времени.
Иммуноферментный анализ для определения концентраций серотонина и дофамина.
Методы статистического анализа. Особенности функционирования akt1/gsk-3β- сигнального пути у больных депрессивными и биполярным аффективными расстройствами.
Основные клинические характеристики пациентов с аффективными расстройствами.
Внутриклеточное содержание белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути у больных депрессивными и биполярными расстройствами.
Взаимосвязь белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути с тяжестью депрессивной симптоматики до и после терапии у больных депрессивными и биполярными расстройствами. Содержание нейротрансмиттеров-регуляторов akt1/gsk-3β-сигнального пути у больных депрессивными расстройствами.
Содержание нейротрансмиттера дофамина у больных депрессивными расстройствами.
Взаимосвязь концентрации дофамина и тяжестью депрессивной симптоматики у больных депрессивными расстройствами.
Содержание нейротрансмиттера серотонина у больных депрессивными расстройствами.
Взаимосвязь концентрации серотонина и тяжестью депрессивной симптоматики у больных депрессивными расстройствами.
Связь уровней нейромедиаторов с содержанием фосфорилированных форм киназы гликогенсинтазы 3β и Akt. Полиморфизм генов akt1 и gsk3b у больных депрессивными расстройствами.
Распределение полиморфных варианты генов AKT1 и GSK3B у больных депрессивными расстройствами.
Ассоциация полиморфных варианты генов AKT1 и GSK3B с тяжестью депрессии, а также ответом на антидепрессивную терапию.
Ассоциация полиморфных варианты гена GSK3B с уровнем общей киназы гликогенсинтазы и ее фосфорилированной формы. Заключение.
Выводы.
Библиографический список.