Диссертация на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук. Специальность: 14.01.10 - кожные и
венерические болезни. 14.03.06 – фармакология, клиническая
фармакология. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Москва. 2014. —- 269
с. Научный руководитель: Теплюк Наталия Павловна, доктор
медицинских наук, профессор.
Цель исследования - разработка комплексного
лечения системными глюкокортикостероидами и азатиоприном больных
истинной акантолитической пузырчаткой со стероидной резистентностью
на основании изучения ее молекулярных механизмов.
Научная новизна исследования. На основании ретроспективного анализа 123 историй болезни впервые определена частота встречаемости стероидной резистентности у больных ИАП и выделены возможные триггерные факторы, которые ее вызывают. Впервые выявлена гетерогенность группы стероидрезистентных больных как на рецепторном, так и на пострецепторном уровне на основании исследования молекулярных механизмов резистентности к СГК: на рецепторном уровне у части больных наблюдается уменьшение экспрессии мРНК α-изоформы, у других - увеличение экспрессии мРНК β-изоформы глюкокортикоидных рецепторов, или снижение количества мембранных, или внутриклеточных рецепторов; на пострецепторном - у части больных выявлено пониженное включение ³Н-уридина в мРНК лимфоцитов. Впервые у всех стероидрезистентных больных выявлено статистически значимое увеличение уровня экспрессии NF-kB. Впервые обоснована схема преодоления стероидной резистентности с помощью азатиоприна при исследовании экспрессии гена NF-kB и TNF-α в динамике.
Практическая значимость. На основании проведенного ретроспективного анализа клинических данных у стероидрезистентных больных ИАП выявлены особенности течения заболевания и триггерные факторы, что оптимизирует диагностику этой формы заболевания. Анализ клинических изменений в процессе приема азатиоприна и изучение молекулярных механизмов стероид-сберегающего эффекта препарата позволили разработать и обосновать эффективную схему рациональной фармакотерапии больных с резистентной формой ИАП. Оглавление.
Список сокращений.
Введение. Истинная акантолитическая пузырчатка: этиология, патогенез, клиническая картина, современные представления о механизмах лечения. Обзор литературы.
Определение ИАП, эпидемиология.
Этиология и патогенез ИАП.
Классификация, клинические особенности ИАП.
Лабораторные методы обследования больных ИАП.
Молекулярная фармакология СГК и лечение больных ИАП.
Общие представления о молекулярной фармакологии СГК.
Лечение больных ИАП.
Лечение больных ИАП системными глюкокортикостероидами.
Адьювантная терапия больных ИАП.
Стероидная резистентность.
Механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне.
Механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне. Собственные исследования. Материалы и методы.
Общая характеристика больных.
Характеристика больных ИАП, находившихся под непосредственным наблюдением.
Изучение катамнестических данных больных ИАП.
Изучение клинических данных больных для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности.
Методы лечения.
Методы лабораторной диагностики.
Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на рецепторном уровне.
Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на пострецепторном уровне.
Статистическая обработка результатов исследования. Результаты исследования.
Ретроспективный анализ историй болезни больных ИАП.
Общая характеристика клинических данных больных ИАП.
Характеристика стероидчувствительных больных ИАП.
Характеристика стероидрезистентных больных ИАП.
Сравнительная характеристика клинических данных стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП.
Молекулярные механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне у больных ИАП.
Изучение уровня экспрессии мРНК α- и β- изоформ глюкокортикоидных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП.
Анализ клинических данных больных ИАП при изменении на уровне α- и β-изоформ глюкокортикоидных рецепторов.
Изучение количества мембранных и внутриклеточных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных.
Анализ клинических данных больных ИАП при изменении мембранных и внутриклеточных рецепторов.
Молекулярные механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне у больных ИАП.
Изучение включения меченого уридина в РНК лимфоцитов периферической крови у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП.
Анализ клинических данных больных ИАП при изменении включения ³Н-уридина.
Разработка лечения больных ИАП азатиоприном при стероидной резистентности.
Клинические данные при применении азатиоприна.
Динамика кожных высыпаний у больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК.
Осложнения, возникшие у стероидрезистентных больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК.
Изучение экспрессии гена NF-kB у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП и ее динамики на фоне терапии азатиоприном.
Анализ клинических данных стероидрезистентных больных ИАП при изменении экспрессии гена NF-kB на фоне терапии азатиоприном.
Определение фактора некроза опухоли α у больных ИАП.
Клинические примеры больных ИАП. Обсуждение полученных результатов.
Выводы. Практические рекомендации.
Библиография.
Научная новизна исследования. На основании ретроспективного анализа 123 историй болезни впервые определена частота встречаемости стероидной резистентности у больных ИАП и выделены возможные триггерные факторы, которые ее вызывают. Впервые выявлена гетерогенность группы стероидрезистентных больных как на рецепторном, так и на пострецепторном уровне на основании исследования молекулярных механизмов резистентности к СГК: на рецепторном уровне у части больных наблюдается уменьшение экспрессии мРНК α-изоформы, у других - увеличение экспрессии мРНК β-изоформы глюкокортикоидных рецепторов, или снижение количества мембранных, или внутриклеточных рецепторов; на пострецепторном - у части больных выявлено пониженное включение ³Н-уридина в мРНК лимфоцитов. Впервые у всех стероидрезистентных больных выявлено статистически значимое увеличение уровня экспрессии NF-kB. Впервые обоснована схема преодоления стероидной резистентности с помощью азатиоприна при исследовании экспрессии гена NF-kB и TNF-α в динамике.
Практическая значимость. На основании проведенного ретроспективного анализа клинических данных у стероидрезистентных больных ИАП выявлены особенности течения заболевания и триггерные факторы, что оптимизирует диагностику этой формы заболевания. Анализ клинических изменений в процессе приема азатиоприна и изучение молекулярных механизмов стероид-сберегающего эффекта препарата позволили разработать и обосновать эффективную схему рациональной фармакотерапии больных с резистентной формой ИАП. Оглавление.
Список сокращений.
Введение. Истинная акантолитическая пузырчатка: этиология, патогенез, клиническая картина, современные представления о механизмах лечения. Обзор литературы.
Определение ИАП, эпидемиология.
Этиология и патогенез ИАП.
Классификация, клинические особенности ИАП.
Лабораторные методы обследования больных ИАП.
Молекулярная фармакология СГК и лечение больных ИАП.
Общие представления о молекулярной фармакологии СГК.
Лечение больных ИАП.
Лечение больных ИАП системными глюкокортикостероидами.
Адьювантная терапия больных ИАП.
Стероидная резистентность.
Механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне.
Механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне. Собственные исследования. Материалы и методы.
Общая характеристика больных.
Характеристика больных ИАП, находившихся под непосредственным наблюдением.
Изучение катамнестических данных больных ИАП.
Изучение клинических данных больных для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности.
Методы лечения.
Методы лабораторной диагностики.
Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на рецепторном уровне.
Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на пострецепторном уровне.
Статистическая обработка результатов исследования. Результаты исследования.
Ретроспективный анализ историй болезни больных ИАП.
Общая характеристика клинических данных больных ИАП.
Характеристика стероидчувствительных больных ИАП.
Характеристика стероидрезистентных больных ИАП.
Сравнительная характеристика клинических данных стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП.
Молекулярные механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне у больных ИАП.
Изучение уровня экспрессии мРНК α- и β- изоформ глюкокортикоидных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП.
Анализ клинических данных больных ИАП при изменении на уровне α- и β-изоформ глюкокортикоидных рецепторов.
Изучение количества мембранных и внутриклеточных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных.
Анализ клинических данных больных ИАП при изменении мембранных и внутриклеточных рецепторов.
Молекулярные механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне у больных ИАП.
Изучение включения меченого уридина в РНК лимфоцитов периферической крови у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП.
Анализ клинических данных больных ИАП при изменении включения ³Н-уридина.
Разработка лечения больных ИАП азатиоприном при стероидной резистентности.
Клинические данные при применении азатиоприна.
Динамика кожных высыпаний у больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК.
Осложнения, возникшие у стероидрезистентных больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК.
Изучение экспрессии гена NF-kB у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП и ее динамики на фоне терапии азатиоприном.
Анализ клинических данных стероидрезистентных больных ИАП при изменении экспрессии гена NF-kB на фоне терапии азатиоприном.
Определение фактора некроза опухоли α у больных ИАП.
Клинические примеры больных ИАП. Обсуждение полученных результатов.
Выводы. Практические рекомендации.
Библиография.