Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
медицинских наук: 14.03.03 – патологическая физиология, 14.01.06 –
психиатрия. — Научно-исследовательский институт психического
здоровья Сибирского отделения РАМН. — Томск, 2010. — 47 с.
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Иванова
С.А., доктор медицинских наук, профессор Семке А.В.
Цель работы: Изучить механизмы протеинкиназной
регуляции нейрональных калиевых KCNQ каналов и глутаматных EAAT3
транспортёров и содержание нейростероидов на модели ДГЭАC при
шизофрении.
Научная новизна исследования
Впервые проведёно комплексное исследование функциональной регуляции нейрональной PIP5K2A киназой и её мутантной формы (N251S)- PIP5K2A, ассоциированной с шизофренией нейрональных KCNQ калиевых каналов и глутаматных EAAT3 транспортёров в Xenopus laevis ооцитной экспрессирующей системе. Обнаружено значительное увеличение амплитуды токов гетеромерных нейрональных KCNQ2/KCNQ3 и KCNQ3/KCNQ5 калиевых каналов при коэкспрессии с PIP5K2A, не сопровождаемое заметными изменениями в кинетике работы каналов (без сдвига потенциальной зависимости и изменёния временного цикла активации – дезактивации). Выявлено, что гомомерные KCNQ2 и KCNQ5 подтипы нейрональных калиевых каналов не обладают чувствительностью к нейрональной PIP5K2A.
Практическая значимость
В работе показаны выраженные функциональные нарушения регуляции нейрональных KCNQ калиевых каналов и глутаматных EAAT3 транспортёров мутантной, ассоциированной с шизофренией (N251S)-PIP5K2A киназой, объясняющие повышение мезенцефалического дофаминового потенциала действия у больных шизофренией (носителей этой мутации), а также нарушение метаболизма глутамата в мозге у больных.
Обнаружено снижение уровня сывороточного нейростероида ДГЭАС у больных шизофренией по сравнению с психически и соматически здоровыми лицами. Установлено, что группы пациентов, сформированные по принципу преобладания позитивной либо негативной симптоматики, существенно различаются между собой по уровню ДГЭАС в сыворотке крови. Показано восстановление концентрации ДГЭАС в сыворотке крови у больных резидуальной шизофренией после фармакотерапии атипичным нейролептиком кветиапином до нормальных значений.
Полученные данные могут быть использованы в качестве параклинических критериев для прогноза течения заболевания и применения обоснованной индивидуальной терапевтической тактики.
Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками» // Патент (РФ) №2006108350/15, опубл. Бюл. № 27 от 27.09.2007.
Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов Учреждения РАМН НИИПЗ СО РАМН и в учебные программы для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИ психического здоровья, а также в Томской областной клинической психиатрической больнице.
Научная новизна исследования
Впервые проведёно комплексное исследование функциональной регуляции нейрональной PIP5K2A киназой и её мутантной формы (N251S)- PIP5K2A, ассоциированной с шизофренией нейрональных KCNQ калиевых каналов и глутаматных EAAT3 транспортёров в Xenopus laevis ооцитной экспрессирующей системе. Обнаружено значительное увеличение амплитуды токов гетеромерных нейрональных KCNQ2/KCNQ3 и KCNQ3/KCNQ5 калиевых каналов при коэкспрессии с PIP5K2A, не сопровождаемое заметными изменениями в кинетике работы каналов (без сдвига потенциальной зависимости и изменёния временного цикла активации – дезактивации). Выявлено, что гомомерные KCNQ2 и KCNQ5 подтипы нейрональных калиевых каналов не обладают чувствительностью к нейрональной PIP5K2A.
Практическая значимость
В работе показаны выраженные функциональные нарушения регуляции нейрональных KCNQ калиевых каналов и глутаматных EAAT3 транспортёров мутантной, ассоциированной с шизофренией (N251S)-PIP5K2A киназой, объясняющие повышение мезенцефалического дофаминового потенциала действия у больных шизофренией (носителей этой мутации), а также нарушение метаболизма глутамата в мозге у больных.
Обнаружено снижение уровня сывороточного нейростероида ДГЭАС у больных шизофренией по сравнению с психически и соматически здоровыми лицами. Установлено, что группы пациентов, сформированные по принципу преобладания позитивной либо негативной симптоматики, существенно различаются между собой по уровню ДГЭАС в сыворотке крови. Показано восстановление концентрации ДГЭАС в сыворотке крови у больных резидуальной шизофренией после фармакотерапии атипичным нейролептиком кветиапином до нормальных значений.
Полученные данные могут быть использованы в качестве параклинических критериев для прогноза течения заболевания и применения обоснованной индивидуальной терапевтической тактики.
Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками» // Патент (РФ) №2006108350/15, опубл. Бюл. № 27 от 27.09.2007.
Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов Учреждения РАМН НИИПЗ СО РАМН и в учебные программы для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИ психического здоровья, а также в Томской областной клинической психиатрической больнице.