Ревматология
Медицинские дисциплины
Дисертация
  • формат pdf
  • размер 6,64 МБ
  • добавлен 12 января 2017 г.
Четина Е.В. Клеточные и молекулярные механизмы разрушения суставного хряща при остеоартрозе
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук: 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология. — Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН. — Москва, 2011. — 51 с.
Цель настоящей работы: исследовать роль клеточных и молекулярных механизмов в разрушении коллагенового матрикса суставного хряща при остеоартрозе.
Научная новизна
Обосновано новое понимание механизма развития остеоартроза, дополняющее общепринятое представление о разрушении хряща при
развитии заболевания, вследствие повышенной активности коллагеназ, индуцированных цитокинами. Разрушение хряща при ОА происходит в результате изменений метаболизма суставных хондроцитов, сходных с теми, что наблюдаются при гипертрофии хондроцитов ростковой пластинки при морфогенезе и сопровождаются разрушением ВКМ. Наряду с процессом пролиферации, ранее описанным как клонирование хондроцитов в хряще больных ОА, они переходят в состояние сходное с состоянием фетальных хондроцитов из зоны гипертрофии, а именно экспрессируют коллаген 10 типа, ростовые факторы TGFβ1 и Indian hedgehog (Ihh), металлопротеиназы, включая коллагеназы. Именно коллагеназы, индуцированные гипертрофными изменениями
суставных хондроцитов, разрушают коллаген внеклеточного матрикса, что приводит к деградации хрящевой ткани. На начальном
этапе этот процесс может проходить при отсутствии воспаления.
В связи с этим впервые показано, что в относительно здоровых хрящах пожилых людей образование ранних ОА-подобных повреждений связано с усилением расщепления коллагена, что сопровождается повышением экспрессии генов гипертрофной фазы дифференцировки хондроцитов ростковой пластинки.
Впервые показано, что в случае искусственной стимуляции расщепления коллагена 2 типа в здоровом хряще также происходит усиление экспрессии генов и синтеза белков, свойственных гипертрофной фазе дифференцировки хондроцитов.
Впервые показано, что в культурах эксплантатов хрящей больных ОА на поздней стадии заболевания можно подавить расщепление коллагена 2 типа с одновременным ингибированием экспрессии генов, ответственных за гипертрофию фетальных хондроцитов, а также индукторов воспаления – цитокинов, в присутствии TGFβ2 или при низких концентрациях простагландина Е2 (PGE2).
Впервые установлено, что в зрелых хондроцитах суставного хряща при ОА процессы расщепления коллагена 2 типа и экспрессия гипертрофного фенотипа взаимообуславливают друг друга и механизм деградации ВКМ в суставном хряще при ОА идентичен процессу разрушения внеклеточного матрикса хондроцитов ростковой пластинки при морфогенезе.
Научно-практическая значимость работы
Поскольку в основе повреждения коллагена 2 типа, а следовательно, разрушения хрящевой ткани при ОА лежат механизмы, сходные с теми, что наблюдаются при гипертрофии хондроцитов, регуляция гипертрофии может быть одним из перспективных направлений в терапии разрушения суставного хряща при ОА.
В частности, повышение уровня TGFβ2 и поддержание низких уровней PGE2 в суставной сумке будет способствовать подавлению
расщепления коллагена и разрушению хрящевой ткани при ОА.
Предложенная в данной работе новая интерпретация механизма возникновения ОА позволит определить новые фармакологические
мишени для лечения заболевания или предотвращения его развития на самой ранней стадии.