Пожарский А.Ф., Гулевская А.В.и др. Практикум по органической химии

Подождите немного. Документ загружается.

241

MeONa

R OMe

В реакции Сузуки обычно используют бороновые кислоты RB(OH)

и их эфиры, RB(OR’)

. Они доступны, термически стабильны, инертны

к воде и кислороду, что позволяет проводить синтез без специальной

техники и приемов и делает их незаменимыми реагентами.

Схема 6 демонстрирует возможности реакции перекрестного со-

четания по Сузуки:

Схема 6

R C C Y

Het Y

Ar Y

R CH CH YCH

CHCH

YAlk Y

Alk BX

CHCH

R CH CH BX

Ar BX

Het BX

R C C BX

Возможные комбинации сочетающихся партнеров

Рассмотрим реакцию Сузуки более подробно.

Наиболее эффективным методом синтеза органобороновых

кислот и их эфиров является взаимодействие триалкилборатов с ре-

активами Гриньяра или литийорганическими реагентами. Наилучшие

результаты получены при использовании литийорганики и триизопро-

пилборатов.

RLi B(OPr

)

B(OPr

)

B(OPr

)

HCl

LiCl

R = Alk, Ar, 1-alkenyl, 1-alkynyl

Реакционная способность электрофильных субстра-

тов R

-Y, участвующих в сочетании, определяется подвижно-

стью уходящей группы и уменьшается в следующем порядке: I >

OTf > Br >> Cl. Электроноакцепторные заместители активируют

арил- и 1-алкенилгалогениды. Использование алкилгалогенидов с

242

β-водородными атомами сильно осложняется конкурирующей реакци-

ей β-элиминирования, которая чаще всего и доминирует. Трифлаты

(трифторметилсульфонаты) удобны благодаря доступности их по-

лучения из фенолов и карбониленолятов. Однако сочетание с триф-

латами сопровождается разложением катализатора. Добавление

1 эквивалента LiBr (или KBr) эффективно предотвращает разложение

катализатора.

Реакции сочетания с органическими галогенидами и трифлатами

чаще всего проводят в присутствии карбонатов, фосфатов, гидрокси-

дов и алкоксидов щелочных металлов. Основание применяют в виде

водного раствора или суспензии в диоксане или ДМФА. Для трифла-

тов наилучшие результаты дает K

в ТГФ. Более слабые основа-

ния обеспечивают большую селективность. Но в случае стерически

затрудненных сочетающихся партнеров лучше использовать сильные

основания Ba(OH)

, NaOH. Фториды щелочных металлов также акти-

вируют 1-алкенил- и арилбороновые кислоты к сочетанию, при этом в

трансметаллировании участвует органотрифторборат-анион:

ArB(OH)

+ 3CsF Ar B

R Pd X

Ar Pd(II) R

Реакция Сузуки позволяет получать разнообразные биарилы, при

этом в сочетающихся партнерах могут присутствовать такие замести-

тели, которые недопустимы в реакциях Негиши и Караша.

R = OH, OBu, O(CH

)

= H, Me, F, CHO, CO NP r

, NO

= H, OH, O Me, CH O, CO

H, CO

Me, NO

, SO

Na, CON Et

, COMe

X = J, Br, OTf

[Pd] = P d(P P h

)

, P d(O Ac)

, P d/C + P P h

, P d(dppe)Cl

base = Na

, K

, Et

N, TlOH, Tl

[Pd] / base

Реакция протекает с высокой степенью хемо- и региоселектив-

ности:

243

B(OH)

Стерическая затрудненность сочетающихся партнеров не являет-

ся препятствием для образования биарилов:

OMe

B(OH)

OMe

83 %

Pd(PPh

)

KOBu

BEt

Pd(PPh

)

Наряду с биарилами с помощью реакции Сузуки синтезировано

огромное число арилнафталинов, арилбинафтилов, арилфенантре-

нов, полиарилов и полигетарилов. В последних случаях применяется

следующий общий подход:

Y YX

B BX

n n

Стерео- и региоселективные синтезы виниларенов и сопряжен-

ных диенов важны с точки зрения их дальнейшего использования в

реакциях Дильса-Альдера. Лучший метод их синтеза – прямое соче-

тание стереоопределенных алкенилборонатов с галогеналкенами и

галогенаренами:

X = OH, OR

98 %

, 3 ч,

∆

NaOEt / EtOH

Pd(PPh

)

+ PhI

244

Реакции карбонилирования имеют важное промышленное значе-

ние. Реакция Сузуки (как и все другие подобные реакции сочетания),

выполненная с небольшой модификацией – включением в каталити-

ческий цикл дополнительной стадии карбонилирования («внедрения»

СО), позволяет получать различные кетоны (схема 7).

Схема 7

R,R' = 1-алкенил, 1-алкинил, арил, аллил, бензил

Pd R

Pd X

R M

R Pd X

R X

[Pd

]

C R

Me J

PhB(OH)

CO (1 atm)

PdCl

(PPh

)

/ K

анизо л , 8 0

Me C

Рекомендуемая литература

Коллмен Дж., Хигедас Л., Нортон Дж., Финке Р. Металлорганиче-1.

ская химия переходных металлов. В 2-х ч. М.: Мир, 1989. (Под-

робно изложены теория и применение.)

Колхаун Х. М., Холтон Д., Томпсон Д., Твиг М. Новые пути орга-2.

нического синтеза. Практическое использование переходных

металлов. М.: Химия, 1989. (Применение, методики синтезов,

аппаратура, практические рекомендации.)

Miyaura N., Suzuki A. Palladium-Catalyzed Cross-Cooupling Reac- 3.

tions of Organoboron Compounds. Chem. Rev., 1995. 95. 2457–

2483.

Herrmann W. A., Cornils B. Organometallic Homogeneous Catalysis – 4.

Where Now? Angew. Chem. Int. Ed., 1997. 36. 1048–1067.

Heck R. F. Cobalt and Palladium Reagents in Organic Synthesis: The 5.

Beginning. SYNLETT, 2006, 2855–2860.

245

3.9.2. Прописи синтезов

Приготовление катализаторов

PdCl

(PPh

)

Раствор 3 г (17 ммоль) PdCl

в разбавленной HCl (0.5 мл конц. HCl

в 150 мл воды) при перемешивании медленно прибавляют к теплому

раствору 9 г (34.5 ммоль) трифенилфосфина в 300 мл этанола. Смесь

перемешивают 3 ч при ∼60

С. Желтый продукт собирают и промы-

вают порциями (по 100 мл) теплой воды, этанола и эфира. Сырой

продукт (11.5 г) в большинстве случаев можно применять далее без

очистки, которая заключается в осаждении продукта гексаном из рас-

твора в хлороформе.

PdCl

(PPh

)

– бледно-желтый, устойчивый на воздухе комплекс,

растворим в CHCl

, умеренно растворим в аренах и спиртах, но нерас-

творим в воде, алканах, эфире, CCl

Pd(PPh

)

17.7 г (0.1 моль) PdCl

, 131 г (0.5 моль) PPh

и 1.2 л ДМСО нагре-

вают при перемешивании в токе азота до 140

С. К образовавшемуся

прозрачному раствору прибавляют одной порцией 19 мл (0.4 моль)

гидразингидрата в атмосфере азота. После этого реакционную колбу

немедленно охлаждают на водяной бане, понижая температуру реак-

ционной смеси до ∼100

С и оставляют на ночь для кристаллизации.

Продукт отфильтровывают в атмосфере азота на стеклянном филь-

тре и промывают (в атмосфере азота) этанолом и эфиром (2 х 50 мл).

Выход 103–113 г (90–98 %).

Pd(PPh

)

– твердое желтое вещество (т.пл. ∼115

С), растворимое

в большинстве органических растворителей за исключением алканов.

В твердом виде устойчив на воздухе, однако в растворах окисляется

с образованием Pd(PPh

)

. Катализатор рекомендуется хранить в

атмосфере азота.

Pd(OAc)

Смесь 10 г губчатого палладия, 150 мл ледяной AcOH и 6 мл конц.

HNO

кипятят с обратным холодильником до прекращения выделе-

ния бурых паров (небольшое количество металла при этом должно

остаться нерастворенным, в противном случае добавляют палладий

и продолжают кипячение). Кипящий раствор фильтруют для удале-

ния металла, и фильтрат оставляют на ночь. Оранжево-коричневые

кристаллы отделяют, промывают небольшим количеством уксусной

кислоты и воды и сушат на воздухе. Выход 80–95 %. Небольшое коли-

чество продукта может быть получено дополнительно концентрацией

светло-коричневого фильтрата, который можно использовать также

для повторного синтеза или регенерации.

246

(dba)

В трехгорлой колбе на 250 мл, снабженной термометром, обрат-

ным водяным холодильником и механической мешалкой, смешивают

3.36 г (0.014 моль) дибензилиденацетона, 2.85 г (0.35 моль) безво-

дного ацетата натрия и 110 мл абсолютного метанола. Смесь нагре-

вают до 50

С, прибавляют 0.73 г (0.004 моль) PdCl

и перемешивают

4 ч при 40–50

С. Затем охлаждают содержимое колбы, отфильтро-

вывают осадок, последовательно промывают на фильтре ацетоном

и водой. Полученный практически черный кристаллический порошок

сушат в вакуумном эксикаторе над СаСl

в течение суток. Для очистки

полученный продукт растворяют в минимальном количестве кипяще-

го сухого хлороформа (~60–65 мл). По охлаждении приливают сухой

диэтиловый эфир до полного выпадения осадка. Осадок отфильтро-

вывают, промывают сухим диэтиловым эфиром и сушат на воздухе.

Получают 1.5 г (82 %) темно-коричневых кристаллов.

4-Нитрофенилацетилен

(реакция Соногаширы)

1 стадия:

N Br

Si(CH

)

PdCl

(PPh

)

CuI

N Si(CH

)

Реактивы: 4-нитробромбензол – 0.404 г, триметилсилилацети-

лен – 0.236 г (0.34 мл), PdCl

(PPh

)

– 0.028 г, СuI – 2 мг, диэтила-

мин – 8 мл, бензол – 150 мл, гексан – 150 мл, этанол – 5 мл, оксид

алюминия, аргон.

Посуда и оборудование: коническая колба на 25 мл, дефлегма-

тор, пипетка на 1 мл или дозатор, мерная посуда на 10 и 100 мл, сте-

клянная трубка с прикрепленным воздушным шариком, магнитная ме-

шалка, прибор для перегонки жидкости под уменьшенным давлением,

фильтр Шотта, пробирка или колба для отсасывания на 50–100 мл,

хроматографическая колонка 3 х 15 см, конические колбы на 50 мл

(3 шт.), водяная баня, электроплитка, шпатель.

Продолжительность 6 часов.

В коническую колбу на 25 мл, снабженную магнитной мешалкой

и дефлегматором, загружают 0.404 г (2 ммоль) 4-нитробромбензола,

0.028 г (0.04 ммоль) PdCl

(PPh

)

, 2 мг СuI и 8 мл диэтиламина.

Последним прибавляют 0.34 мл (2.4 ммоль) триметилсилилацетилен.

Вытесняют воздух из реакционной колбы и дефлегматора аргоном

(или азотом) и закрывают верхнее отверстие дефлегматора труб-

кой с прикрепленным воздушным шариком, наполненным аргоном.

Перемешивают реакционную смесь 4 часа при комнатной темпера-

* Аббревиатура dba означает дибензилиденацетон.

247

туре в атмосфере аргона (азота). В ходе реакции смесь постепенно

желтеет и к концу становится оранжевой. По окончании перемеши-

вания диэтиламин отгоняют под уменьшенным давлением (исполь-

зуют водоструйным насос), нагревая реакционную смесь на водяной

бане. Остаток экстрагируют 20 мл бензола, отфильтровывают нерас-

творившуюся часть, промывая осадок на фильтре еще 5 мл бензола.

Бензольный экстракт концентрируют и хроматографируют на колон-

ке с оксидом алюминия (3 х 10 см), элюируют смесью бензол – гек-

сан (2:3). Собирают первую желтоватую фракцию с R

0.9. Получают

0.318 г (72 %) 4-нитрофенилтриметилсилилацетилена в виде желтова-

того кристаллического порошка. Вещество может быть использовано

в следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитически чи-

стый образец получают перекристаллизацией из этанола. Желтоватые

иглы с т. пл. 96–97

С. ИК спектр (ваз.масло), см

-1

: 2160 (С≡С).

Н ЯМР

спектр (CDCl

), δ, м.д.: 0.25 (с, 9 Н, Si(CH

)

), 7.58 (д, J = 9.1 Гц, 2 Н, Н-3

и Н-5), 8.15 (д, J = 9.1 Гц, 2 Н, Н-2 и Н-6).

2 стадия:

N Si(CH

)

KOH

Реактивы: 4-нитротриметилсилилацетилен – 0.259 г, 1N раствор

КОН – 1 мл, метанол – 7 мл, диэтиловый эфир -15 мл, бензол – 100

мл, гексан – 100 мл, этанол – 5 мл, оксид алюминия.

Посуда и оборудование: коническая колба на 25 мл, дефлегма-

тор, мерная посуда на 1, 10 и 100 мл, фарфоровая чашка на 50 мл,

магнитная мешалка, хроматографическая колонка 3 х 15 см, кониче-

ские колбы на 50 мл (3 шт.), электроплитка, шпатель.

Продолжительность 2 часа.

В конической колбе на 25 мл, снабженной магнитной мешалкой,

растворяют 0.259 г (1.2 ммоль) 4-нитротриметилсилилацетилена в

7 мл метанола и прибавляют 1 мл 1N раствора КОН. Смесь переме-

шивают 1 ч при комнатной температуре и затем упаривают досуха

без нагревания. Остаток экстрагируют 15 мл диэтилового эфира и

экстракт хроматографируют на колонке с Al

(3 х 10 см). Элюируют

смесью бензол – гексан (1:1), собирают светло-желтую фракцию с R

0.9. Получают 0.145 г (82%) 4-нитрофенилацетилена в виде желтого

кристаллического порошка. Аналитически чистый образец получают

перекристаллизацией из этанола. Желтоватые кристаллы с т. пл. 150–

151

С. ИК спектр (ваз. масло), см

-1

: 2012 (С≡С), 3260 (≡С-Н).

Н ЯМР

спектр (CDCl

), δ, м.д.: 3.34 (с, 1 Н, ≡С-Н), 7.62 (д, J = 9.1 Гц, 2 Н, Н-3 и

Н-5), 8.18 (д, J = 9.1 Гц, 2 Н, Н-2 и Н-6).

248

2,3-Бис(фенилэтинил)хиноксалин

(реакция Соногаширы)

N Cl

(dba)

, K

, Ph

CuI , DMF , 80

C , 4 h

Реактивы: 2,3-дихлорхиноксалин – 0.199 г, фенилацетилен –

0.38 мл, Pd

(dba)

– 0.046 г, СuI – 0.041 г, K

– 0.21 г, трифенилфос-

фин – 0.105 г, ДМФА – 5 мл, хлороформ – 200 мл, петролейный эфир

– 150 мл, этанол – 10 мл, силикагель, аргон.

Посуда и оборудование: коническая колба на 25 мл, дефлегма-

тор, пипетка на 1 мл или дозатор, мерная посуда на 10 и 100 мл, сте-

клянная трубка с прикрепленным воздушным шариком, магнитная ме-

шалка, прибор для перегонки жидкости под уменьшенным давлением,

фильтр Шотта, пробирка или колба для отсасывания на 50–100 мл,

хроматографическая колонка 3 х 15 см, конические колбы на 50 мл

(3 шт.), водяная баня, электроплитка, шпатель.

Продолжительность 6 часов.

В коническую колбу на 25 мл, снабженную магнитной мешалкой и

дефлегматором, загружают 0.199 г (1 ммоль) 2,3-дихлорхиноксалина,

0.046 г (0.05 ммоль) Pd

(dba)

, 0.21 г (1.5 ммоль) прокалённого К

СО

0.105 г (0.4 ммоль) трифенилфосфина, 0.041 г (0.2 ммоль) СuI, 0.38 мл

(3.5 ммоль) фенилацетилена и 5 мл абсолютного ДМФА. Вытесняют

воздух из реакционной колбы и дефлегматора аргоном (или азотом)

и закрывают верхнее отверстие дефлегматора трубкой с прикреплен-

ным воздушным шариком, наполненным аргоном. Перемешивают ре-

акционную смесь 4 часа при 80

С в атмосфере аргона. По охлаждении

реакционную смесь отфильтровывают на фильтре Шота, наполнен-

ном небольшим количеством силикагеля (около 3 – 4 г) и промывают

50 мл СHCl

. Маточный раствор упаривают досуха, остаток смешива-

ют с 3-4 г оксида алюминия и растирают в ступке до однородности.

Переносят смесь в хроматографическую колонку, наполненную окси-

дом алюминия (3.5 х 35 см), элюируют смесью хлороформ и лёгкого

петролейного эфира (1:1). Первые фракции отбрасывают. Собирают

фракцию бледно-жёлтого цвета с R

0.8 (голубая флюоресценция при

облучении УФ). Получают 0.228 г (69 %) 2,3-бис(фенилэтинил)хинок-

салина. Продукт перекристаллизовывают из небольшого количества

метанола. 2,3-бис(фенилэтинил)хиноксалин – желтоватые игольча-

тые кристаллы с т.пл. 126 – 129

С. ИК спектр (ваз. масло), ν, см

–1

249

2206, 2221 (С≡С).

Н ЯМР спектр (CDCl

), δ, м.д.: 7.37 (м, 6Н), 7.68 (м,

4Н), 7.75 (м, 2Н), 8.06 (м, 2Н).

3,5-Дибромдифенил

(реакция Сузуки)

(HO)

Pd(PPh

)

O, EtOH

толуол

Реактивы: фенилбороновая кислота – 0.33 г, 1,3,5-трибром-

бензол – 1.02 г, Pd(PPh

)

– 0.625 мг, 2М раствор Na

– 2.7 мл, эта-

нол – 5.4 мл, толуол – 16.2 мл, диэтиловый эфир – 15 мл, петролей-

ный эфир – 200 мл, MgSO

, силикагель, аргон (или азот).

Посуда и оборудование: колба круглодонная на 50 мл, водяной

холодильник, мерная посуда на 10 и 20 мл, делительная воронка, тер-

мометр, магнитная мешалка, баня с силиконовым маслом, хромато-

графическая колонка 3 х 25 см, конические колбы на 50 мл (3 шт.),

электроплитка, шпатель.

Продолжительность 10 часов.

В круглодонную колбу на 100 мл загружают 0.33 г (2.71 ммоль)

фенилбороновой кислоты, 1.02 г (3.24 ммоль) 1,3,5-трибромбензола,

0.625 мг (0.054 ммоль) Pd(PPh

)

, 2.7 мл 2М раствора Na

, 5.4 мл

этанола и 16.2 мл толуола. Колбу снабжают магнитной мешалкой,

обратным водяным холодильником и вытесняют воздух из прибора

аргоном или азотом. Закрывают верхнее отверстие холодильника

воздушным затвором и перемешивают реакционную смесь 8 ч при

90–95

С в атмосфере аргона. По окончании охлаждают реакционную

смесь до комнатной температуры и переливают в делительную ворон-

ку. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют диэтиловым

эфиром (3 х 5 мл). Объединенные органические фазы сушат безво-

дным MgSO

и упаривают, получая маслянистый остаток. Очищают

на колонке с силикагелем, элюируют петролейным эфиром. Получают

0.566 г (67 %) бесцветного масла.

Н ЯМР спектр (CDCl

), δ, м.д.: 7.40–

7.63 (м, 8Н).

3.10. Соли диазония

3.10.1. Теоретические основы метода

Программа семинара

Структура солей диазония. Факторы определяющие их устойчи-

вость. Реакции солей диазония с нуклеофилами: с выделением азота

250

(реакции Зандмейера, Шимана и др.) и без выделения азота. Реакция

азосочетания. Восстановление солей диазония.

Методические указания

Солями диазония называют соединения общей формулы R–N

, где R- углеводородный радикал , X

–

– анион, например:

N N

N NO

NCH

N N

HSO

Метилдиазоний

хлорид

пнитрофенилдиазоний

тетрафторборат

Фенилдиазоний

гидросульфат

Соли диазония обладают высокой реакционной способностью.

Прежде всего это проявляется, в легкости их разложения с выделени-

ем молекулы азота и образованием катиона карбония, который сразу

же подвергается дальнейшим превращениям. В некоторых случаях

разрыв связи С-N может быть и гомолитическим. Особенно неустой-

чивы соли алкилдиазония, разлагающиеся, как правило, в момент

образования. Конечный продукт реакции при этом зависит от при-

сутствующего в смеси нуклеофила. Если это вода, получается спирт,

если галогенид-анион – алкилгалогенид и т. д., например:

N N

+ N

- H

+ Cl

Положительный заряд в катионах арилдиазония распределен

примерно поровну между двумя атомами азота (резонансные струк-

туры А и Б), хотя реакции с нуклеофилами практически всегда затра-

гивают концевой азот. Кроме того, часть положительного заряда дело-

кализована по кольцу за счет сопряжения диазониевой группы с его

π-системой (структуры В-Д). Это увеличивает кратность связи C-N и

существенно стабилизирует соли арилдиазония по сравнению с соля-

ми алкилдиазония. Поэтому, как правило, соли арилдиазония способ-

ны существовать в растворе при пониженной температуре (в среднем

–5…+5

С), а иногда их можно выделить даже в твердом виде.

N N

+ 



N N

Наличие π-донорных заместителей в пара- и орто-положениях

ароматического ядра стабилизирует резонансные структуры В, Г и Д,

что делает катион диазония еще более устойчивым. Следует помнить,

что параллельно с этим уменьшается положительный заряд на терми-

нальном атоме азота и, следовательно, электорофильность катиона

диазония.