Лекция - Пухлини

Подождите немного. Документ загружается.

Актуальність теми

Пухлина, або бластома — це атипове новоутворення тканини, яке відрізняється від

інших форм росту (регенерації, гіперплазії, проліферації, метаплазії) основними біологічними

властивостями (див. нижче). Пухлина може виникати в будь-якій тканині, будь-якому органі і

розвиватися як в людини, так і в багатьох тварин і рослин.

Область медицини, що вивчає причини, механізми розвитку і клінічні прояви пухлин, а

також розробляє методи їх діагностики, профілактики і лікування називається онкологією.

Існування злоякісних новоутворів було відоме людству ще в глибокій давнині. Гіппократ

та інші засновники древньої медицини виділяли пухлини серед інших захворювань.

Новоутворення були знайдені в єгипетських мумій. Водночас до кінця ХIХ сторіччя пухлини

вважали відносно рідкісним захворюванням. Протягом багатьох сторіч справжнім бичем

людства були інфекційні хвороби. Значна поширеність інфекційних хвороб і висока

смертність від них знижували середню тривалість життя населення. Так у ХVII сторіччі в

країнах Європи вона не перевищувала 35 років. Оскільки злоякісні пухлини зустрічаються

частіше в осіб пристаркуватого віку, природно, що поширеність пухлин була невеликою,

багато людей просто «не доживали до свого раку». Крім того, недосконалість методів

діагностики, відносна рідкість хірургічного лікування, відсутність розтинів не дозволяють

навіть приблизно оцінити, в якому відсотку випадків «водянка», «жовтяниця» і подібні

причини смерті були наслідком злоякісних пухлин. З кінця ХIХ сторіччя інфекційні хвороби

перестають займати головне місце серед захворювань і причин смерті населення розвинених

країн Європи і Америки. Їхнє місце поряд з серцево-судинними захворюваннями займають

злоякісні пухлини. Проблеми онкології стають найважливішим завданням медичної науки.

Мотиваційна характеристика теми. Знання причин, механізму розвитку пухлин

необхідні спеціалістам різного медичного профілю для своєчасної діагностики, призначення

етіопатогенетичної терапії, розробки і прийняття ефективних заходів профілактики.

Головна мета навчання — вміти визначати клініко-морфологічні прояви зрілих

(доброякісних) і незрілих (злоякісних) пухлин різного гістогенезу, пояснити ймовірні

причини і механізм розвитку, оцінити вихід і значення ускладнень для організму.

Для цього необхідно вміти:

– визначити розпізнавальні мікроскопічні ознаки пухлини від інших форм росту клітин і

тканин;

– визначити гістогенез пухлин на підставі мікроскопічної, ультраструктурної,

імуногістохімічної характеристик;

– розрізняти зрілі і незрілі пухлини на підставі вираженості тканинного і клітинного

атипізму, характеру росту стосовно оточуючих тканин, пояснити ймовірну причину і

механізм розвитку;

– визначити основні макроскопічні форми пухлин: вузол, виразку, інфільтрат та кісту;

– визначити морфологічні ознаки метастазів, пояснити механізм їх утворення, ймовірні

шляхи метастазування (лімфогенний, гематогенний, периневральний, контактний)

епітеліальних і неепітеліальних пухлин;

– прогнозувати ймовірні клінічні прояви та ускладнення зрілих та незрілих пухлин

різноманітного гістогенезу.

ЕТІОЛОГІЯ ПУХЛИН

Агенти, які викликають утворення пухлин, називаються онкогенними; агенти, котрі

викликають утворення злоякісних пухлин, називаються канцерогенними.

Сьогодні прийнято розглядати чотири групи причин в онкогенезі: це дія хімічних,

фізичних, вірусних і генетичних чинників.

ХІМІЧНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

До хімічного онкогенезу відносять: дію канцерогенних речовин, харчовий онкогенез,

гормональний онкогенез.

Дія канцерогенних речовин. Канцерогенні речовини — це речовини, які вірогідно

викликають утворення пухлини або принаймні викликають збільшення частоти

захворюваності на рак. Велику кількість канцерогенних речовин було виявлено під час

експериментів на тваринах, але через різницю в дозах, які викликають ефект, і метаболічні

відмінності між видами не можна повністю переносити результати цих досліджень на людей.

У цій лекції будуть розглянуті ті канцерогенні речовини, які мають найбільше значення у

виникненні пухлин у людей. Важливо підкреслити, що: 1 — причина більшості (95%)

пухлин у людини невідома; 2 — в більшості випадків пухлини мають багатофакторне

походження; 3 — за винятком паління, агенти, які будуть розглянуті нижче, є причиною

у відносно невеликої кількості випадків.

Оцінити можливі канцерогенні ефекти багатьох індустріальних, сільськогосподарських і

побутових хімічних речовин, які знаходяться в низьких дозах у навколишньому середовищі,

дуже важко. Одна з головних проблем, пов’язаних з ідентифікацією хімічних канцерогенних

речовин — це довгий прихований період, який триває 20 або більше років. Якщо речовина не

призводить до тяжких наслідків негайно, то важко встановити ступінь її канцерогенності

зважаючи на величезну кількість хімічних речовин, дії яких людина піддається протягом

всього життя.

Більшість хімічних канцерогенних речовин викликають зміни в ДНК, включаючи

пошкодження пуринових і піримідинових основ, делецію хромосом, розрив ланцюгів і

утворення перехресних зв’язків. Невелика кількість хімічних канцерогенних речовин діє

епігенетично, тобто вони викликають зміни в регулюючих ріст білках без порушень в геномі.

Інші можуть діяти синергічно з вірусами (дерепресія онкогенів) або можуть служити

промоторами для інших канцерогенних речовин.

Хімічні канцерогенні речовини, які діють локально, тобто в місці надходження до

організму, і не наражаються на метаболічні зміни, називаються безпосередніми, або

прямодіючими канцерогенними речовинами. Інші речовини викликають пухлини тільки

після метаболічних перетворень в більш активні форми всередині організму; вони

називаються прокарциногенами, а активні канцерогенні похідні називаються остаточними

канцерогенними речовинами.

Активність канцерогенних речовин значно варіює. В експериментальних умовах були

визначені мінімальні концентрації деяких речовин, які обов’язково викликають розвиток

пухлини. Наприклад, для сахарину це 10 г/кг/д (величезна доза — канцерогенна речовина з

низькою активністю); для 2-нафтиламіну — 10

-1

г/кг/д; бензидину - 10

-2

г/кг/д і афлатоксину

— 10

-6

г/кг/д (найбільш потужна відома канцерогенна речовина).

A. Поліциклічні вуглеводи: першою описаною канцерогенною речовиною була сажа.

Потт в 1775 році у Лондоні встановив, що сажа є причиною раку мошонки у сажотрусів.

Сажа з димоходу накопичувалася у складках шкіри мошонки, що призводило до розвитку

раку в ній. Набагато пізніше були визначені активні канцерогенні речовини в сажі і вугільній

смолі — це група поліциклічних вуглеводів, найбільш активними з яких були бензaпирен і

дибензантрацен. Аплікація на шкіру малої кількості цих поліциклічних вуглеводів в

експериментальних тварин регулярно викликала розвиток раку шкіри.

Б. Паління цигарок: паління цигарок призводить до підвищення ризику виникнення раку

легені, сечового міхура, гортані та стравоходу. Паління цигарок з фільтром і більш нових

цигарок з низьким вмістом нікотину і смол не набагато зменшує ризик. Є також докази того,

що ризик розвитку раку, пов’язаного з палінням, підвищується не тільки в осіб, які палять,

але і в осіб, які не палять, тобто членів сім’ї і співробітників. Було розраховано, що кількість

смертних випадків від раку через паління більша, ніж від усіх інших відомих канцерогенних

речовин разом взятих.

Цигарковий дим містить численні канцерогенні речовини, найважливішими з яких

ймовірно є поліциклічні вуглеводи (смоли). Хоча вони є прямодіючими канцерогенними

речовинами в шкірі, при розвитку раку сечового міхура і легень вони виступають як

прокарциногени. Вдихнуті поліциклічні вуглеводи перетворюються в печінці за допомогою

мікросомного ферменту — арилгідроксилази — в епоксиди. Ці епоксиди (остаточні

канцерогенні речовини) є активними сполученнями, які зв’язуються з гуаніном в ДНК, що

призводить до неопластичного перетворення. У курців з раком легені активність

арилгідроксилази була набагато вищою, ніж в осіб, які не палять і курців, які не хворіють на

рак. Ризик розвитку раку варіює в різних дослідженнях, але було встановлено, що в людини,

яка випалює 1 пачку цигарок в день протягом 10 років (10 років “накопичування”), він

приблизно в десять разів вищий, ніж в осіб, які не палять. Якщо людина кидає палити, то

зниження ризику виникнення раку до рівня особи, яка не палить, відбувається приблизно

через 10 років.

В. Ароматичні аміни: вплив ароматичних амінів типу бензидину і нафтиламіну викликає

збільшення частоти виникнення раку сечового міхура (вперше їхня дія була виявлена у

робітників шкіряної та хімічної галузей промисловості). Ароматичні аміни є

прокарциногенами, які проникають в організм через шкіру, легені і кишку і їх карциногенний

ефект виявляється, в основному, у сечовому міхурі. В організмі вони перетворюються в

карциногенні метаболіти, які екскретуються нирками. Накопичування сечі в сечовому міхурі

посилює канцерогенний ефект в слизовій оболонці. Різні біологічні види мають неоднакову

чутливість до дії ароматичних амінів: людина і собаки найбільш схильні; щурі та кролі —

набагато менше. Ці відмінності підтверджують те, що прокарциногени (які повинні

перетворитися в організмі в остаточні канцерогенні речовини) можуть по-різному впливати

на різні види через відмінності в метаболічних процесах. Ці відмінності є серйозною

перешкодою у вивченні канцерогенності нових лікарських препаратів.

Г. Цикламати і сахарин: ці речовини є штучними підсолоджувачами, їх широко

використовують хворі на цукровий діабет. Введення великої кількості цих речовин

призводить до виникнення раку сечового міхура в експериментальних тварин. Чітких доказів

канцерогенності для людини немає, бо ще не виявили, яким шляхом вони перетворюються в

остаточні канцерогенні речовини.

Д. Азобарвники: ці барвники раніше використовувались як продовольчі забарвлюючі

речовини, доки не було доведено, що вони викликають розвиток пухлин печінки у щурів.

Відтоді вони були заборонені. Менш небезпечні представники цієї групи, такі як трипановий

синій та синька Еванса, досі використовуються для забарвлення гістологічних препаратів.

Е. Афлатоксин: афлатоксин — це отруйний метаболіт, який утворюється грибом

Aspergillus flavus, і як вважається, є основною причиною раку печінки в людей. Гриб росте на

продовольстві, що неправильно зберігається, особливо зерні та арахісі. В Африці

надходження великої кількості афлатоксину з їжею супроводжується високою частотою

виникнення гепатоцелюлярного раку. Афлатоксин, який надходить до організму,

окислюється в печінці, що призводить до появи остаточної канцерогенної речовини, яка

зв’язує гуанін в ДНК клітин печінки. У великій кількості отрута викликає гострий некроз

клітин печінки, що супроводжується регенераторною гіперплазією і, можливо, розвитком

раку. При надходженні меншої кількості (афлатоксин — дуже потужна канцерогенна

речовина; див. вище) протягом тривалого періоду переважає карциногенний ефект.

Є. Нітрозаміни: їхня спроможність реагувати з нуклеїновими кислотами і

цитоплазматичними макромолекулами забезпечує теоретичну основу для їх канцерогенної

дії. Нітрозаміни утворюються шляхом перетворення нітритів у шлунку. Нітрити знаходяться

практично у всіх продуктах, бо вони часто використовуються як консерванти, головним

чином, у м’ясних продуктах — шинці, ковбасі тощо. Пряма локальна дія нітрозамінів, як

припускається, є найважливішою причиною виникнення раку стравоходу і шлунка. Помітне

зниження захворюваності на рак шлунка за останні 2 десятиріччя в США, як вважають,

відбулося завдяки покращенню умов зберігання продовольства з широким використанням

холодильних камер, що дозволило зменшити потребу в консервантах. Висока захворюваність

на рак шлунка в Японії, як припускають, пов’язана більше зі споживанням великої кількості

копченої риби (яка містить поліциклічні вуглеводи), а не завдяки високому вмісту

нітрозамінів у продуктах.

Ж. Бетельний листок: жування бетельного листка і бетельного горіха в Шрі-Ланці та

деяких областях Індії пов’язане з високою захворюваністю на рак ротової порожнини.

Карциногенний агент не був ідентифікований, але, як вважають, він присутній або в

бетельному (Areca) горіху, або в дрібнопомеленому вапняку, або тютюні, який здебільшого

жують разом з бетельним листком.

З. Протипухлинні лікарські препарати: деякі лікарські препарати, які використовуються

для лікування пухлин (алкілуючі агенти, типу циклофосфаміду, хлорамбуцилу, бісульфану і

тіотефу) впливають на синтез нуклеїнових кислот в пухлинних клітинах і в нормальних

клітинах, і можуть викликати онкогенні мутації. Лейкемія — найчастіше неопластичне

ускладнення хіміотерапії раку.

И. Азбест: азбест широко використовувався як ізоляційний та вогнестійкий матеріал і

знайдений майже в усіх будівлях, зведених в США з 1940 по 1970 роки. Найбільше

індивідуальне ураження азбестом відбувалося у робітників верфів під час другої світової

війни. Кроцидоліт (різновид азбесту), який має найтонші волокна (діаметр < 0.25 мм),

представляє найбільшу небезпеку. Азбестоз також веде до швидкої фіброзної проліферації в

плеврі, що призводить до утворення волокнистих бляшок, які разом з фіброзом легеневої

тканини є надійними радіологічними індикаторами запилення легень азбестом. Азбест

відповідальний за виникнення двох типів злоякісних пухлин:

1. Злоякісна мезотеліома — це рідкісне новоутворення розвивається з мезотеліальних

клітин, головним чином у плеврі, але також може спостерігатися в очеревині і перикарді.

Майже всі пацієнти із злоякісною мезотеліомою мають в анамнезі роботу з азбестом.

2. Бронхогенна карцинома — в людей, які працювали з азбестом, ризик виникнення раку

легені приблизно в два рази вищий, ніж в популяції; цей ризик значно збільшується, якщо

людина палить.

І. Інші промислові канцерогенні речовини: було виявлено безліч інших агентів, які

викликають розвиток пухлин. У шахтарів підвищення захворюваності на рак легені пов’язане

з вдиханням важких металів, таких як нікель, хром і кадмій. У працівників сільського

господарства підвищення захворюваності на рак шкіри і, меншою мірою на рак легень

пов’язане з миш’яком, який входить до складу деяких пестицидів. Вінілхлорид — газ, який

використовується у виробництві полівінілхлориду — як виявилося, зв’язаний з виникненням

злоякісних судинних новоутворень (ангіосарком) печінки.

Харчовий онкогенез. Є докази виникнення пухлин під впливом харчових продуктів, які

не є хімічними канцерогенами. Беркітт пояснював низьку захворюваність на рак кишки в

африканців високим вмістом в їжі рослинних волокон, що призводить до швидкого пасажу

вмісту кишки. «Західні» дієти з низьким вмістом рослинних волокон призводять до

вповільнення пасажу їжі по кишці. Повільний рух хімусу по кишці спричиняє збільшення

числа та активності анаеробних бактерій, ферменти яких, як припускається, викликають

дегідрогенацію жовчних кислот з утворенням канцерогенних речовин. Повільний пасаж

також продовжує час дії будь-яких канцерогенних речовин, котрі знаходяться в їжі. Дієта з

високим вмістом тваринних жирів за статистикою пов’язана з підвищенням частоти

виникнення раку кишки і молочної залози; це спостереження залишається непоясненим.

Сьогодні вивчається вплив високих доз b-каротину, вітаміну C, вітаміну E і селену, які

виявляють захисний ефект, можливо в результаті їхньої антиоксидантної дії.

Гормональний онкогенез. 1. Естрогени — у хворих з гормонально-активними (естроген-

синтезуючими) пухлинами яєчника (зернистоклітинна пухлина) або з постійними

порушеннями овуляції (які виникають у результаті підвищення рівня естрогенів) часто

розвивається рак ендометрію. Естрогени викликають гіперплазію ендометрію, що

супроводжується спочатку цитологічною дисплазією, яка переходить після цього в

неоплазію. 2.Гормони і рак молочної залози — оскільки в мишей тільки жіночої статі

розвивався рак молочної залози після впливу чинника молока Бітнера, було доведено, що

естрогени так або інакше причетні до виникнення захворювання; було показано, що при

введенні чоловічим особам мишей естрогенів вони стають в однаковому ступені

сприйнятливими до виникнення раку. Однак, масові обстеження пацієнток, які приймають

оральні контрацептиви з високим вмістом естрогенів, показали, що ризик розвитку раку

молочної залози збільшується незначно. Сучасні контрацептиви з низьким вмістом естрогенів

не збільшують ризик розвитку раку молочної залози. 3. Діетилстилбестрол — цей

синтетичний естроген використовувався у високих дозах з 1950 по 1960 роки для лікування

загрозливого викидня. У дітей, які внутрішньоутробно підпали під вплив діетилстилбестролу,

було визначено суттєве підвищення захворюваності на світлоклітинну аденокарциному, яка є

рідкісним раком піхви і розвивається у молодих жінок від 15 до 30 років. 4. Стероїдні

гормони — використання оральних контрацептивів та анаболічних стероїдів інколи зв’язують

з виникненням доброякісних печінковоклітинних аденом. Також було описано декілька

випадків виникнення печінковоклітинного раку.

ФІЗИЧНІ КАНЦЕРОГЕНИ

Багато видів випромінювання можуть призводити до розвитку пухлин, найбільш ймовірно

в результаті прямого ефекту на ДНК або через активацію клітинних онкогенів.

A. Ультрафіолетове випромінювання: сонячне ультрафіолетове випромінювання

відіграє роль у виникненні різних видів раку шкіри, включаючи плоскоклітинний рак,

базальноклітинний рак і злоякісну меланому. Новоутворення шкіри особливо часто

виникають у світлошкірих людей, які тривало знаходяться на сонці. Рак шкіри, який

розвивається під дією ультрафіолетового випромінювання, включаючи меланому, дуже рідко

спостерігається у темношкірих рас через захисний ефект меланіну. Ультрафіолетове світло,

як вважають, стимулює формування зв’язків між піримідиновими основами в молекулі ДНК.

У нормі змінена молекула ДНК швидко відновлюється. Рак розвивається при неефективному

функціонуванні механізмів репарації ДНК, що спостерігається у літніх людей і у людей з

пігментною ксеродермою.

Б. Рентгенівське випромінювання: після відкриття рентгенівського випромінювання у

перших рентгенологів, які підпадали під вплив випромінювання з малою проникаючою

спроможністю, часто розвивався променевий дерматит, що призводило до збільшення

захворюваності на рак шкіри. По мірі збільшення проникаючої спроможності

випромінювання, у наступної ґенерації рентгенологів зросла захворюваність на лейкемію.

Сучасні рентгенологи мають високо ефективні захисні засоби проти рентгенівського

випромінювання. У 50-их роках вважали, що збільшений тимус є причиною обструкції

дихальних шляхів у грудних дітей (пізніше було доведено, що ця думка була невірною;

великий тимус — норма в грудних дітей). Тому грудних дітей з респіраторним дистрес-

синдромом лікували променевою терапією в ділянці шиї для зменшення розмірів тимуса, що

призвело до виникнення у великої кількості цих дітей папілярного раку щитовидної залози

через 15-25 років. Одним із ускладнень радіотерапії злоякісних пухлин є розвиток

індукованих випромінюванням злоякісних новоутворень, в основному сарком, через 10-30

років після променевої терапії. Діагностичні рентген-дослідження використовують настільки

малі дози радіації, що вони не призводять до збільшення захворюваності на рак. Єдиний

виняток — це рентген-дослідження черевної порожнини протягом вагітності, що може

призвести до розвитку лейкемії у плоду.

В. Радіоізотопи: канцерогенний ефект радіоактивних матеріалів вперше був визначений в

результаті розслідування причин виникнення великої кількості остеосарком у робітників

фабрики, де використовувалися фарби, які містять радій, у виробництві люмінесцентних

циферблатів. Було помічено, що ці робітники збирали волокна кісточок у тонкий пучок

язиком і губами, ковтаючи, таким чином, велику кількість радію. Радіоактивний радій

метаболізується в організмі тим самим шляхом, що і кальцій, а отже, він попадає в кістки, що

і призводить до розвитку остеосарком. Професійна шкідливість, зумовлена роботою з

радіоактивними корисними копалинами в шахтах центральної Європи і західної Америки,

пов’язана з підвищенням захворюваності на рак легень.

Торотраст, радіоактивний препарат, який містить радіоактивний торій, використовувався

в радіологічній діагностиці з 1930 по 1955 роки. Торотраст накопичується в печінці і

збільшує ризик виникнення декількох типів раку печінки, включаючи ангіосаркому,

печінковоклітинний рак і холангіокарциному (рак з жовчної протоки).

Радіоактивний йод, який використовується для лікування непухлинних хвороб

щитовидної залози, призводить до збільшення ризику розвитку раку, який виникає через 15-

25 років після лікування; ризик такої терапії оцінюється за характером первинної хвороби,

терапевтичним ефектом і віком пацієнта.

Г. Радіоактивне забруднення: три великі групи людей підпали під дію радіоактивних

опадів. Це японці в Хіросімі і Нагасакі, що пережили атомне бомбардування, в яких значно

збільшилася захворюваність на лейкемію і рак молочної залози, легень і щитовидної залози.

Мешканці Маршальських островів випадково підпали під вплив радіоактивних опадів під час

атмосферного випробовування ядерної бомби на півдні Тихого океану. Радіоактивні опади

були багаті на радіоактивний йод, що призвело до розвитку множинних новоутворень

щитовидної залози. Під час катастрофи на Чорнобильській атомній електростанції у 1986

році також в атмосферу попав радіоактивний йод, що призвело до ураження декількох тисяч

людей.

Вся доза опромінення, що виходить від атомних електростанцій і яка одержана людиною

при рентген- і радіоізотопних дослідженнях, сьогодні складає менше, ніж 1% від загального

опромінення; решта дози випадає на випромінювання радіоактивних порід, безпосередньо

землі та космічних променів, тобто на фонове випромінювання, яке неможливо відвернути.

ВІРУСНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

І ДНК-, і РНК-віруси можуть стати причиною неоплазій. Присутність вірусного генома в

клітині можна виявити різними методами: 1. Методом гібридизації виявляються вірус-

специфічні послідовності нуклеїнових кислот; 2. Визначення вірус-специфічних антигенів на

інфікованих клітинах; 3. Відкриття вірус-специфічної мРНК.

A. Онкогенні РНК-віруси: онкогенні РНК-віруси (ретровіруси, які раніше називалися

онкорнавірусами) є причиною багатьох новоутворень в експериментальних тварин. Роль

ретровірусів була доведена і для деяких пухлин людини.

1. Японська T-клітинна лейкемія — ця форма лейкемії була вперше описана в Японії.

Ретровірус (людський T-лімфоцитарний вірус I типу [HTLV-I]) був виділений з клітин цієї

пухлини; вірус, як вважають, відіграє пряму етіологічну роль.

2. Пухлини, які пов’язані з ВІЛ-інфекцією — вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є

ретровірусом (лентивірус), який уражає в основному Т-лімфоцити (хелпери) людини і

викликає розвиток синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). Доведена роль цього вірусу в

онкогенезі злоякісних B-клітинних лімфом при СНІДі.

3. Інші пухлини — є неточні докази вірусного походження деяких пухлин кровотворної

системи. Біоптати тканин, взяті від багатьох пацієнтів з лейкеміями і лімфомами, містять

вірусну зворотну транскриптазу, а також є повідомлення про виділення вірусу в культурах

або ідентифікацію вірусної нуклеїнової кислоти в ДНК пухлинних клітин при лейкемії.

Б. Онкогенні ДНК-віруси: декілька груп ДНК-вірусів можуть бути причиною

новоутворень у людини.

1. Віруси папіломи — ці віруси викликають доброякісні епітеліальні новоутворення в

шкірі та слизових оболонках, включаючи звичайні бородавки, гострокінцеві кондиломи і

рецидивуючі папіломи гортані (папіломатоз гортані).

2. Вірус Епштейна-Барр (EBV) — цей герпесвірус є причиною інфекційного

мононуклеозу – досить поширеного гострого інфекційного захворювання. Також він

причетний до розвитку лімфоми Беркітта і назофарингеального раку.

3. Вірус гепатиту В — цей вірус, як вважається, є причиною печінково-клітинного раку в

Африці, де спостерігається висока захворюваність на гепатит В і є велика кількість носіїв

даного вірусу. Тривала проліферація печінкових клітин (регенерація) у відповідь на вірусне

пошкодження, ймовірно, є основним чинником, що призводить до неопластичної

трансформації.

ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ

(роль спадковості в онкогенезі)

У більшості випадків генетична схильність до розвитку новоутворення виникає внаслідок

успадкованої втрати одного або декількох генів пригнічення (супресії) пухлини (табл. 12.1).

A. Новоутворення з успадкуванням за законами Менделя: теоретично, відповідальні за

виникнення пухлин гени можуть бути домінантними або рецесивними. Якщо ген є

домінантним, то при його наявності синтезуються молекули, що викликають утворення

пухлини. Якщо ген є рецесивним, то для розвитку пухлини необхідна відсутність нормальних

генів, які необхідні для підтримання нормального контролю над ростом.

1. Ретинобластома — це рідкісне злоякісне новоутворення сітківки спостерігається у

дітей, і в 10% випадків воно є спадковим. Морфологічні ознаки родинної ретинобластоми не

відрізняються від неспадкової форми. Однак, родинна форма має характерні особливості: (1)

вона звичайно двостороння; (2) при хромосомному аналізі обов’язково виявляється

порушення структури довгого плеча 13 хромосоми (13q14, ген ретинобластоми — Rb1); і (3)

в деяких випадках відбувається спонтанне видужання. При цьому особи з регресуючою

пухлиною стають носіями гена ретинобластоми і передають його потомству. Ретинобластома

передається за домінантним типом у результаті високої частоти делеції первинно нормальної

13 хромосоми. Таким чином Rb1 ген є геном супресії пухлини (табл. 12.1). При нещодавніх

дослідженнях була виявлена присутність подібних порушень в 13 хромосомі при деяких

інших пухлинах, включаючи остеосаркому і дрібноклітинний недиференційований рак

легені. Крім того, в осіб, які вижили після родинної ретинобластоми, як виявилося, є високий

ризик виникнення дрібноклітинного недиференційованого раку легень, особливо, якщо вони

палять цигарки.

2. Пухлина Вільмса (нефробластома) — злоякісне новоутворення нирки, яке

розвивається головним чином у дітей. У багатьох випадках визначається делеція частини 11

хромосоми. І спорадичні, і родинні випадки мають механізм, який подібний до механізму при

ретинобластомі. І також порушення в 11 хромосомі (11p13) ідентифікуються при інших типах

пухлин. WT-1 є геном супресії пухлини.

3. Інші успадковані новоутворення — деякі інші новоутворення також мають спадкову

схильність. Раніше вважали, що вони успадковуються за домінантним типом, але це було

переоцінено після відкриття рецесивних генів супресії пухлин.

Нейрофіброматоз (1 тип хвороби вон Реклінгхаузена) — ця пухлина характеризується

розвитком множинних нейрофібром і пігментованих плям неправильної форми на шкірі

(кольору «кава з молоком»). При нейрофіброматозі, NF-1 ген (хромосома 17q11) або

відсутній, або має порушену структуру, що призведе до втрати NF-1 супресорного білка. NF-

1 білок, як припускається, регулює активність похідних (гуанін-зв’язуючі “G” білки) ras

прото-онкогена. При втраті NF-1 ріст-активуючий ефект G білків нічим не компенсується.

Множинний ендокринний аденоматоз — це захворювання виявляється доброякісними

новоутвореннями в щитовидній, паращитовидних залозах, гіпофізі та мозковій речовині

надниркових залоз.

Родинний поліпоз кишки — поліпоз кишки характеризується численними

аденоматозними поліпами в кишці. (Є втрата гетерозиготності на довгому плечі 5 хромосоми,

APC гена). В остаточному підсумку розвивається рак кишки у всіх пацієнтів, яким не

виконується колонектомія. Дане захворювання є наочним доказом теорії численних

поштовхів, які послідовно призводять до виникнення злоякісного новоутворення. Синдром

Гарднеру — варіант, при якому кишкові поліпи поєднуються з доброякісними

новоутвореннями та кістами в кістках, м’яких тканинах і шкірі. Синдром Туркоту, дуже

рідкісна хвороба, при якій численні аденоматозні поліпи кишки поєднуються із злоякісними

пухлинами (гліомами) симпатичної нервової системи.

Синдром невоїдного базальноклітинного раку — це порушення характеризується

диспластичними меланоцитарними невусами і базальноклітинним раком шкіри.

Б. Новоутворення з полігенетичним успадкуванням: багато поширених новоутворень є

родинними в меншому ступені — тобто, вони виникають у споріднених осіб частіше, ніж у

популяції взагалі.

1. Рак молочної залози — родичі (матері, сестри, дочки) жінок, які захворіли на рак

молочної залози в пременопаузному періоді, мають підвищений ризик виникнення раку

молочної залози (в п’ять разів вищий, ніж у загальній популяції).

2. Рак кишки — рак кишки в основному спостерігається в сім’ях зі спадковим родинним

поліпозом кишки.

ТЕОРІЇ РОЗВИТКУ ПУХЛИН

На сьогодні існують дві основних теорії виникнення новоутворення — це теорія

моноклонального походження та теорія «пухлинного поля».

Згідно теорії моноклонального походження, початковий канцерогенний агент (чинник,

який викликає пухлину) спричиняє мутацію поодинокої клітини, при діленні якої після

цього виникає пухлинний клон, що складає новоутворення. Моноклональне походження

новоутворення було доведене на прикладі пухлин з B-лімфоцитів (B-клітинні лімфоми і

плазмоклітинні мієломи), клітини яких синтезують імуноглобуліни одного класу, а також на

деяких інших типах пухлин. Доведено також, що по мірі прогресування пухлини з

початкового клону пухлинних клітин можуть розвиватися субклони в результаті додаткових

триваючих генетичних змін («багаторазові поштовхи»; див. нижче).

Теорія «пухлинного поля»: канцерогенний агент, впливаючи на велику кількість

подібних клітин, може викликати утворення поля потенційно неопластичних клітин.

Новоутворення може після цього розвинутися в результаті розмноження однієї або великої

кількості клітин всередині цього поля. У багатьох випадках в результаті виникає декілька

відокремлених новоутворень, кожне з яких походить від окремого клонального попередника.

Утворення пухлинного поля може бути розцінене як перший з двох чи більше послідовних

етапів, які ведуть до розвитку пухлини (“багаторазові поштовхи”; див. нижче). Ця теорія

пояснює походження деяких новоутворень у шкірі, епітелії сечовивідних шляхів, печінці,

молочній залозі і кишці. Визнання факту існування пухлинного поля має практичне значення,

тому що наявність одного новоутворення в будь-якому з цих органів повинно насторожити

клініциста у відношенні можливого другого подібного новоутворення. У молочних залозах,

наприклад, розвиток раку в одній з них є чинником ризику виникнення раку в протилежній

(за статистикою ризик підвищується приблизно в 10 разів у порівнянні з загальною

захворюваністю на рак молочної залози).

Для пояснення механізмів виникнення як пухлинного моноклона, так і “пухлинного поля”

сьогодні запропонований ряд інших концепцій.

Теорія генетичних мутацій. Порушення в геномі, зумовлені спадковістю, спонтанними

мутаціями або дією зовнішніх агентів, можуть викликати неоплазію, якщо пошкоджуються

регулюючі ріст гени. Пухлинна трансформація відбувається у результаті активації (або

дерепресії) специфічних послідовностей ДНК, відомих як ріст-регулюючі гени, або прото-

онкогени. Ці гени кодують ряд чинників росту і рецепторів для чинників росту. Активація

— це функціональні зміни, при яких порушується нормальний механізм регулювання росту в

онкогенезі. Активація може відбуватися декількома методами: мутація прото-онкогенів;

транслокація в більш активну частину генома, де регулюючий вплив активує прото-онкогени;

вставка онкогенного вірусу в активну частину генома; ампліфікація (продукування

багаторазових копій прото-онкогенів); вставка вірусних онкогенів; дерепресія (втрата

супресорного контролю). Виникаючий функціонально активований ген називється

«активованим онкогеном» (або мутантним онкогеном, якщо він змінюється структурно),

або просто як клітинний онкоген (c-onc). Збільшення продукції стимулюючих чинників

росту чи їх рецепторів або зменшення інгібуючих (супресорних) чинників росту, або

продукція функціонально патологічних чинників може призвести до

неконтрольованого росту клітин. Таким чином на молекулярному рівні неоплазія - це

порушення функції регулюючих ріст генів (прото-онкогенів і супресорних генів

пухлин).

Теорія вірусних онкогенів. Деякі РНК-віруси містять послідовності нуклеїнових кислот,

які є комплементарними до прото-онкогена і можуть (при дії зворотної транскриптази)

синтезувати вірусну послідовність ДНК, яка є по суті ідентичною. Ці послідовності названі

вірусними онкогенами (v-onc). Багато, можливо всі, онкогенні РНК-ретровіруси містять такі

послідовності, і вони знайдені у відповідних новоутвореннях. Сьогодні припускається, що

онкогенні РНК-віруси набувають v-onc послідовностей шляхом вставлення клітинного

онкогена з клітини тварини або людини за допомогою механізму, подібного до того, який

бере участь в рекомбінації. Онкогенні ДНК-віруси також містять послідовності, які

функціонують як онкогени і влаштовуються безпосередньо в геном клітини.

Епігенетична теорія. Згідно епігенетичній теорії, основне клітинне пошкодження

відбувається не в генетичному апараті клітини, а в механізмі регулювання активності генів,

особливо в білках, синтез яких кодують ріст-регулюючі гени. Різні рівні активності генів, які

відповідальні за диференціювання тканин, як припускається, визначаються успадковуваними

епігенетичними механізмами. Основний доказ ролі епігенетичних механізмів у процесах

онкогенезу виявляється при утворенні пухлин під впливом деяких хімічних речовин, які не

виявляють жодного ефекту на генетичний апарат клітини. Дія деяких з цих речовин полягає у

зв’язуванні цитоплазматичних білків, а зміни в них, як припускається, сприяють

виникненню деяких новоутворень, тобто ці речовини виступають в ролі промоторів.

Теорія відмови імунного нагляду. Згідно цій теорії неопластичні зміни досить часто

відбуваються в клітинах організму. В результаті пошкодження ДНК неопластичні клітини

синтезують нові молекули (неоантигени, пухлинні антигени). Імунна система організму

розпізнає ці неоантигени як «чужі», що призводить до активації цитотоксичної імунної

відповіді, яка знищує неопластичні клітини. Клінічно виявлені новоутворення виникають

тільки в тому випадку, якщо вони не розпізнаються і не руйнуються імунною системою.

Доказом цієї теорії є те, що велика частота виникнення пухлин спостерігається при

імунодефіцитах і у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію після пересадки

органів. Поясненням того, що рак в основному є хворобою літніх людей, може бути те, що в

старості спостерігається прогресивне зниження імунної реактивності на тлі збільшення

частоти неопластичних змін, які виникають внаслідок дефектів репарації ДНК, що

спостерігається при старінні. Проти даної теорії свідчать наступні факти: в мишей з

недостатністю Т-клітинного імунітету частота новоутворення не підвищується; у людей з

імунодефіцитами розвиваються головним чином лімфоми, а не повний спектр різних пухлин;

у людей з видаленим тимусом частота виникнення пухлин не збільшується; хоча багато

пухлин синтезують пухлинні антигени, й імунна відповідь на них розвивається достатньою

мірою, але ця відповідь часто є неефективною.

МОРФОГЕНЕЗ ПУХЛИН

Багаторазові поштовхи та численні чинники. Кнудсен запропонував теорію, згідно якій

для розвитку пухлини необхідні два поштовхи. Перший пов’язаний з першою зустріччю з

канцерогенним агентом — цей момент називається ініціюванням, а канцерогенна речовина,

яка викликає цю зміну — ініціатор. Другий вплив, який стимулює неопластичний ріст,

називається промоцією, а агент — промотором. Зараз доведений факт існування цих етапів -

багаторазових поштовхів (п’ять і більше). Доведено, що дуже багато чинників можуть

викликати ці поштовхи, і що кожний поштовх виробляє зміни в геномі клітини, яка

піддається впливу, і ці зміни передаються потомству, тобто неопластичному клону. Період

між першим поштовхом і виникненням клінічно визначеної пухлини названий прихованим

періодом. У мешканців, які залишилися живими після атомного бомбардування Хіросіми і

Нагасакі, найбільше число випадків лейкемії зареєстроване приблизно через 10 років після

події, а деяких ракових пухлин — ще на 20 років пізніше. Довгий прихований період пояснює

труднощі ідентифікації канцерогенних агентів для новоутворень, які зустрічаються

найчастіше. Протягом прихованого періоду в пошкодженій клітині неможливо знайти

структурні або функціональні порушення. При точніших методах дослідження можна

визначити ці зміни, особливо в геномі, але вони не виявляються морфологічно.

Передпухлинні (передракові) зміни в тканинах та органах

Як вже було відзначено, «прихований період» охоплює проміжок часу між ініціюванням

канцерогенного процесу і клінічним виявленням пухлини. Послідовні «багаторазові

поштовхи», які є необхідною складовою канцерогенезу, відбуваються протягом першої

частини цього періоду, котрий триває від декількох років до 3 або більше десятиріч, в

результаті чого утворюється перша неопластична клітина. При наступному діленні цієї