1.2.2. Различия связанные с полом
Наиболее отчетливо выражены различия в чувствительности самцов и самок к токсикантам у
грызунов. Однако выявляемые закономерности справедливы для других млекопитающих и
человека. Основная причина феномена - особенности токсикокинетики ксенобиотиков. Так, кожа
спины самок крыс примерно в два раза более проницаема для мочевины, бензойной кислоты и
кортизона, чем кожа самцов. Существенно различны скорость и характер метаболизма
чужеродных соединений. Микросомы, выделенные из гепатоцитов самцов имеют примерно в два
раза большее сродство к гексобарбиталу и амидопирину (но не анилину), в сравнении с
микросомами печени самок. В этой связи продолжительность действия барбитуратов на самцов
меньше, чем на самок. Деметилирование бензфетамина и метиланилина, гидроксилирование
бензпирена и анилина, глукуронизирование ряда токсикантов - примеры процессов, протекающих
в организме самок с меньшей скоростью, чем в организме самцов.
Кастрация или введение самцам эстрогенов нивелируют различия в скорости метаболизма
ксенобиотиков в организме животных разных полов. Напротив, тестостерон, введенный
кастрированным самцам, позволяет вновь выявить различия. Показано, что эффект гормона
обусловлен в большей степени анаболической составляющей его активности.
В связи с изложенным токсичность многих ксенобиотиков для самцов и самок лабораторных
животных, мужчин и женщин - неодинакова.
Различия токсичности веществ при остром и хроническом введении могут иметь разную
направленность. Так, при остром введении ЛД
50
паратиона для самцов крыс составляет 30 мг/кг,
для самок - 3 мг/кг. При хронической аппликации токсичность вещества для самцов, напротив,
выше. Это объясняют тем обстоятельством, что при острой интоксикации эффект вещества связан
с его антихолинэстеразной активностью, а при хронической - с действием метаболита паратиона,
нитрофенола, на систему крови.
Метаболические превращения ксенобиотиков могут различаться не только количественно, но и
качественно. Например при интоксикации диельдрином в моче самцов и самок обнаруживаются
разные продукты метаболизма. При введении самкам крыс анальгетика тиарамида до 65%
вещества выводится с мочой в форме сульфоконьюгата. При введении препарата самцам этот
метаболит вообще не обнаруживается в моче.
Различия токсичности веществ, связанные с полом, у человека выражены слабо. Вместе с тем,
процесс резорбции некоторых веществ проходит с разной скоростью. Так, у женщин в желудочно-
кишечном тракте хуже всасывается салициловая кислота. Ксилокаин хуже, а диазепам лучше
связывается с белками крови женщин, чем мужчин. У женщин, как правило, больше жировой ткани,
что сказывается на характере распределения гидрофильных и гидрофобных ксенобиотиков.
Активность некоторых энзимов, метаболизирующих чужеродные соединения у мужчин и женщин
неодинакова. Так, активность эстеразы ацетилсалициловой кислоты у мужчин выше, а
моноаминоксидазы - ниже.
2. Не обусловленные генетически особенности реакции организма на действие
токсикантов
2.1. Возрастные различия
В процессе индивидуального развития человека и животных выделяют эмбриональный,
фетальный, неонатальный, перинатальный, а также периоды созревания, зрелого возраста и
старости. Чувствительность организма к токсикантам в эти периоды различна. Это обусловлено
процессами развития, созревания и дифференциации тканей, возрастными особенностями
морфологии, физиологии и биохимии органов и систем организма. В различные периоды развития
и жизни организма подвергаются существенным изменениям: характер вазкуляризации тканей,
проницаемости гистогематических и иных барьеров, функции нервной, эндокринной, иммунной
систем и т.д. На таблице 7 представлены некоторые различия между организмами, находящимися
в разных периодах развития и жизни, сказывающиеся на чувствительности к ксенобиотикам.
Таблица 7. Некоторые функционально-морфологические различия между организмами,
находящимися в различных периодах развития и жизни