могут оказывать существенное влияние на токсичность веществ, что подтверждается
экспериментально. Так, ЛД
50
морфина сульфата при 19
О
для животных (мыши) при изолированном
и групповом содержании составляет 520 и 490 мг/кг соответственно; при 29
О
- 434 и 368 мг/кг.
На групповых животных (крысы, мыши) неблагоприятным образом сказывается шум. Ограничение
пространства и свободы движений действует на них как стрессорный фактор.
3. Содержание в стерильных условиях
У животных, рожденных и выращенных в стерильных условиях, отсутствует кишечная флора. Это
является причиной полного прекращения у них процессов внутрикишечного метаболизма
ксенобиотиков, в частности деглюкуронидирования конъюгатов, и подавления внутрипеченочной
циркуляции некоторых чужеродных веществ. Полагают, что этим можно объяснить значительное
снижение (в сравнении с контролем) частоты появления опухолей кишечника и молочной железы,
развивающихся при введении животным 3,2-диметил-4-аминофенола. В обычных условиях
канцероген подвергается в печени N-гидроксилированию, а затем и глюкуронидированию. После
попадания метаболита в кишечник с желчью происходит его расщепление под влиянием -
глюкуронидазы кишечной флоры и образование исходного вещества, активно
реабсорбирующегося слизистой ЖКТ. Длительная внутрипеченочная циркуляция диметил-
аминофенола и, следовательно, продолжительное пребывание в организме, способствуют
реализации канцерогенного действия токсиканта. У животных, содержащихся в стерильных
условиях, внутрипеченочная циркуляция подавлена. Вследствие этого существенно ускоряется
экскреция вещества из организма, снижается вероятность развития патологических процессов.
4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам
Многие биологические процессы, такие как синтез ДНК, РНК, белков, нейромедиаторов, активность
энзимов, параметры гемодинамики, рН мочи, количество электролитов в моче, температура тела,
количество форменных элементов в крови, гормональная активность, интенсивность обмена
веществ и т.д. - постоянно, достаточно ритмично изменяются во времени. У человека и животных
выявлено более 100 ритмических изменений различных характеристик и функций организма.
Естественно, что чувствительность организма к токсикантам также постоянно изменяется.
4.1. Циркадные ритмы
Циркадными, называются суточные колебания показателей жизнедеятельности, обусловленные
генетическими механизмами и выявляемые даже на клеточном уровне. У различных видов живых
существ характер суточной ритмики различен. Так, у людей максимальное содержание
кортикостероидов в крови определяется утром, в момент пробуждения, у крыс - вечером, при
приближении темного времени суток, т.е. также в конце периода покоя. Эти колебания
регулируются, в основном, сменой светлого и темного времени суток, а также некоторыми
биосоциальными факторами. В основе суточных колебаний чувствительности человека и высших
животных к токсикантам лежат изменения активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики,
содержания гормонов в крови и нейромедиаторов в нервной ткани, спонтанной подвижности
кишечника и многие другие причины.
Так, токсичность ингибиторов холинэстеразы для крыс коррелирует с содержанием ацетилхолина
в ткани мозга животных. В те периоды, когда содержание нейромедиатора высоко, возрастает
токсичность ингибиторов. Напротив, токсичность холинолитика атропина возрастает, когда
содержание ацетилхолина снижается. Продолжительность сна мышей, вызванного
гексобарбиталом, максимальна между 8 и 14 часами суток, когда активность ферментов,
метаболизирующих препарат, снижена, и минимальна - между 20 и 2 часами, на фоне
максимальной активности энзимов. Адренэктомия приводит к прекращению циркадной ритмики
активности микросомальных энзимов и чувствительности к ксенобиотику, что связано с
прекращением колебания содержания в крови кортикостероидных гормонов.
Поскольку чувствительность организма к различным токсикантам изменяется вследствие
колебания характеристик разных биологических процессов, общая временная зависимость
изменения токсичности для всех ксенобиотиков отсутствует, и для каждого вещества в
отдельности, в случае необходимости, определяется экспериментально.