Кассирский И.А. Проблемы и ученые

Подождите немного. Документ загружается.

В дальнейшем, с 1916 года, было организовано массовое фабричное

производство русского сальварсана. Это производство возглавил известный

русский химик П. Ф. Рюмшин, разработавший оригинальную общепризнан-

ную технологию синтеза сальварсана.

Одновременно со Смирновым русский сальварсан (под названием «ар-

-ол») синтезировали в 1914 году московские химики И. И. Остромыслен-

ский и С. С. Келбасинский.

В 1915 году в «Русском журнале кожных и венерических болезней»

появился весьма благоприятный отзыв Богрова и Мещерского об этом

препарата.

После Великой Октябрьской социалистической революции было нала-

жено производство русского сальварсана (новарсалана, новарсола)в завод-

ских масштабах.

Еще новые препараты

Итак, удалось изготовить химиопрепараты для лечения си-

филиса и возвратного тифа. Этим была открыта новая эра в

химиотерапии: лечебные препараты получались не из природ-

ных средств (как, например, хинин), но готовились слож-

ными химическими методами, путем так называемого хими-

ческого синтеза.

Вскоре после сальварсана и неосальварсана были получены

химическим путем другие ценнейшие препараты — стибозан и

неостибозан.

Эти препараты были изготовлены из сурьмы всего 25 лет

назад. Они оказались теми «магическими пулями», которые

без промахе попадали в лейшманий — возбудителей лейшма-

ниоза. После 20—25 вливаний больной, страдавший от изну-

ряющей лихорадки и резкого увеличения селезенки, полностью

поправлялся — все паразиты в его организме погибали.

Другим ценным химическим препаратом, добытым из не-

большого кустарникового растения, растущего в Бразилии и

Индии — рвотного корня ипекакуаны, был эметин. Этот бес-

цветный кристаллический порошок, легко растворяющийся в

воде, в очень маленькой дозе творит чудеса при амебной

дизентерии — не менее страшной болезни, чем лейшманиоз.

Амебная дизентерия вызывается кишечным паразитом — па-

тогенной амебой, живущей преимущественно в жарких стра-

нах (у нас — в Средней Азии и Закавказье).

Здоровые люди заражаются амебной дизентерией, выпив

глоток воды или поев овощей, где сохраняются стойкие формы

амеб — цисты. Цисты покрыты оболочкой, которая охраняет

амеб во внешней среде от всяких вредных влияний, но, как

только цисты попадают в организм человека, оболочка раство-

ряется и из цисты рождается живая амеба. Она проедает

слизистую оболочку толстой кишки и образует в ней множе-

ство язв.

Больные амебной дизентерией обречены на долгие страда-

ния. Обычно они гибнут от изнуряющего кровавого поноса

200

или тяжелого осложнения — нарыва печени (амебы часто за-

ползают в этот орган!).

Но эметин — самая меткая «волшебная пуля», убивающая

амеб с первых дней его применения.

Это средство использовал впервые в клинике в 1914 году

русский терапевт профессор Иван Александрович Валедин-

ский. В народной медицине жарких стран, оказывается, широ-

ко пользовались настойкой корня ипекакуаны для лечения

тропической дизентерии. Мы не знаем в своей практике ни

одного точно доказанного случая амебной дизентерии, где бы

эметин не вылечил больного в несколько недель: на наших

глазах язвы в кишках полностью рассасывались (что уста-

навливается просвечиванием кишок особым прибором — рек-

тоскопом).

За последнее время было открыто новое средство, полу-

ченное химическим путем, — ятрен 105 (сложный серно-иод-

ный препарат).

Теперь мы можем сказать, не впадая в преувеличение, что

амебная дизентерия не представляет опасности. Врачи научи-

лись бороться не только с ней, но также с ее осложнением—

нарывом печени: 20 уколов эметина и несколько клизм из ят-

рена уничтожают амеб и исцеляют больного.

Окрыленные такими успехами, ученые стали изыскивать

новые и новые средства. Они соединяли, казалось, несоедини-

мое, они испытывали эти средства на животных, чтобы потом

перенести их в клиническую практику. В большинстве случаев

они терпели неудачи, но все же чаще и чаще им стала улы-

баться судьба. Вспомним, что с момента открытия Парацель-

сом действия ртути при сифилисе промежутки между счаст-

ливыми находками в химиотерапии измерялись столетиями:

в 1530 году было предложено ртутное лечение сифилиса, в

1640 году — открыта кора хинного дерева, в 1816 году — по-

лучен чистый хинин из хинной коры, в 1910 году открыт

сальварсан и неосальварсан («606» и «914»).

Но в д а л ь н е й ш е м и н т е р в а л ы между откры-

тиями значительно сократились. Стибозан,

эметин, ятрен — эти чудесные л е к а р с т в а , из-

лечивающие смертельные болезни, найдены

на п р о т я ж е н и и каког о-н и б у д ь д е с я т к а лет.

Новые противомалярийные средства

Если прежде врачи и химики большинство препаратов

находили случайно, то в синтезе противомалярийных препара-

тов они руководствовались рациональными принципами. Они

имели перед собой хинин и по подобию его хотели получить

лечебный препарат, который убивал бы малярийных плазмо-

диев.

201

Хинин... Почему так не понравилось врачам это старое

испытанное средство, исцелившее не один миллион маляри-

ков?

Первая, самая существенная причина — это нехватка хи-

нина и его дороговизна. Хинное дерево — привередливое рас-

тение. Оно растет только в условиях тропического климата

Южной Америки и Голландской Индии.

Голландцы развели на островах Индонезии огромные план-

тации хинного дерева и продают хинин с колоссальными ба-

рышами — 1 000 килограммов хинина стоит десятки тысяч зо-

лотых рублей. Кроме того, добываемого хинина хватало на

лечение лишь 20% всех больных малярией, и получали его

в колониях только состоятельные люди. А обездоленное на-

селение колониальных стран Индии, Вест-Индии вымирало

без всякого лечения.

Наконец, лечение малярии хинином не всегда приводит к

выздоровлению: нередко наблюдается рецидив болезни, так

как хинин не убивает половые формы паразитов.

В развитии синтетической химиотерапии малярии огром-

ную роль сыграли русские ученые. Их выдающиеся теорети-

ческие работы осветили пути исканий многим зарубежным

ученым.

Александр Абрамович Воскресенский (1809—1880), по

справедливости называемый дедушкой русской химии, и

оплодотворил химическую науку многими открытиями. Он

сделал первый шаг и в детальном изучении химической струк-

туры хинина. Он выделил из него хинную кислоту, а знамени-

тый А. М. Бутлеров установил ведущее значение хинолина в

химической структуре хинина. Бутлеров вместе со своим уче-

ником А. Н. Вышнеградским путем химического синтеза полу-

чил производные хинолина (например, метилоксихинолин),

а затем занялся изучением биологического действия получае-

мых препаратов в связи с изменением их физико-химических

свойств. В частности, русские ученые установили известную

связь между флюоресцирующей способностью хинолиновых

соединений и их действием на паразитов.

Эта работа подала зарубежным химикам мысль—в синте-

зе новых противомалярийных препаратов исходить из лечеб-

ного действия основы хинной молекулы—хинолина. В 1926 го-

ду был приготовлен плазмохин, в основе структурного ядра

которого лежит хинолин, полученный Бутлеровым из хинина.

Советские химики О. Ю. Магидсон и др. приготовили близ-

кий к плазмохину препарат плазмоцид.

Прошло несколько лет, и в результате упорных поисков

И. Л. Кнунянцу, Г. В. Челинцеву и др. удалось синтезировать

отличный противомалярийный препарат—акрихин.

За последние годы в лечении малярии достигнут еще один

крупный успех: видоизменив один сульфидиновый препарат

202

введением в его группы так называемых гуанидиновых соеди-

нений, наши химики Е. С. Топчиев, В. Н. Уфимцев и др. полу-

чили отличный новый противомалярийный препарат «бигу-

маль», особенно хорошо излечивающий тропическую маля-

рию.

Получение всех этих препаратов обеспечено у нас в стране

полностью.

Из чего получают акрихин и плазмоцид? Они являются

продуктами сухой перегонки каменного угля. Каменный уголь

нагревается в особых ретортах без доступа воздуха. При

этом выделяется бензол. Цепочка из шести углеводородов, вы-

строенных в красивую фи-

гуру «шестерки треф»,—

вот формула бензола.

Подвергнув этот бензол

сложной химической обра-

ботке и присоединив к по-

следнему продукту обра-

ботки «хвост» из углево-

дородов, химики получили

плазмоцид и акрихин.

Но надо было лока-

зать, что это полноценные

противомалярийные лекар-

ства. Надо было вырабо-

тать дозы...

Остроумный и наблю-

дательный Вольтер когда-

то заметил: «Врачи вво-

дят лекарства, которые

они мало знают, в орга-

низм, который они меньше

того знают». Но это было

применимо к врачам —

его современникам, не владевшим научным методом.

В наше время этот афоризм утерял свой смысл. Теперь

врачи вводят лекарства, которые они отлично знают, в орга-

низм, который они также хорошо изучили.

В работу по применению новых препаратов включилась

лаборатория известного в нашей стране химиотерапевта про-

фессора Ш. Д. Мошковского.

Теперь уже не испытывают химиопрепараты в пробирках—

это почти ничего не дает. Хинин в пробирке в разведении

1 : б 000 не действует на малярийных паразитов, а в крови

убивает их в разведении 1 : 50 000. В этом и состоит особый

механизм химиотерапии!

Для испытания противомалярийных препаратов исполь-

зуют в настоящее время певчих птиц. Здесь мы должны от-

203

В. Я. Данилевский.

дать должную дань крупнейшему научному открытию русского

ученого В. Я. Данилевского, который в 1886 году первый в

мире описал птичью малярию и обнаружил ее возбуди-

теля.

Мошковский для испытания акрихина и плазмоцида ис-

пользовал птичек — чижей и чечеток. Он прививал малярию и

они заболевали. Но если им вводили акрихин или плазмоцид,

то возникновение болезни отдалялось на несколько дней.

Мошковский выяснил переносимую дозу и дозу, минималь-

но действующую. Первая давала представление о ядовитости

лекарства, а вторая —об его ценности, ибо, как говорил еще

Романовский, лекарство должно действовать больше всего на

возбудителя и меньше всего причинять вред организму боль-

ного.

Мошковский умело использует лабораторные показатели

для оценки массовых явлений. Сотни наблюдений поставил

он, прежде чем перенес данные, полученные на птицах, на

людей. Но зато его дозировки были безупречны и безопасны.

И когда советские врачи в Москве, на Кавказе и в Средней

Азии стали применять акрихин и плазмоцид на людях, сразу

были получены прекрасные результаты.

Врачи пристально следили за движением температурной

кривой и количеством малярийных паразитов в крови. При

назначении акрихина температура неизменно снижалась на

третий день лечения и паразиты исчезали примерно к тому же

сроку; плазмоцид же убивал половые формы малярийных

паразитов, т. е. тех самых паразитов, которые, не вызывая

приступа у человека, заражают комара анофелес и способст-

вуют распространению малярии.

Так была решена проблема синтеза противомалярийных

средств. Правда, они не сразу вылечивают малярию. Они не

осуществляют прекрасной идеи Романовского — радикальной

стерилизующей терапии. Тем не менее миллионы малярийных

больных обязаны им прекращением острых приступов, иногда

опасных для жизни, и постепенным излечением от ма-

лярии.

В настоящее время, естественно, возникло стремление по-

лучить такие средства, которые в один прием освобождали

бы организм от малярийных плазмодиев, как сальварсан за

16 часов ликвидирует у человека спирохет возвратного тифа.

Антимикробная эра химиотерапии

Сульфидин

Итак, химиотерапия торжествовала победу над многими

болезнями. Но какими? Только такими, которые вызываются

паразитами — малярийными плазмодиями, амебами, спирохе-

тами.

204

А множество других болезней, спросит читатель, вызы-

ваемых микробами—стрептококками, стафилококками, пнев-

мококками и пр.? Против них нашли врачи соответ-

ствующие средства? В то время — нет... До 1935 года — нет!

Разговоры о разрекламированных за рубежом риваноле,

трипофлавине оказались преувеличенными. При проверке

выяснилось, что они не являются хорошими химиопрепаратами.

Ученые установили, что чем крупнее и организованнее

возбудители болезни, тем легче найти лечебный химиопрепа-

рат против них, чем они меньше — тем это труднее.

В 1909 году в одной заводской лаборатории произошло

событие, оставшееся незамеченным медиками: там синтези-

ровали одно новое вещество для окраски тканей — красный

стрептоцид.

Двадцать шесть лет этим веществом только красили ткани,

и промышленники считали его хорошим красителем. Но вот

в 1935 году врачу Домаку пришла мысль использовать стреп-

тоцид для лечения заражения крови. Рассуждал он так же,

как рассуждал за 50 лет до него Эрлих, когда он начинал

опыты с лечением синькой: раз этот препарат хорошо красит

ткани, он будет сильно прокрашивать и микробов и, следова-

тельно, губить их.

Его рассуждения были необоснованными.

Теперь ни один ученый-химиотрапевт не доверяет тому,

что происходит в пробирке. Химиотерапия — тонкая наука; ее

тонкость заключается в тех интимных механизмах, которые

только в условиях организма приводят к удивительному дей-

ствию химиопрепарата на микроба.

Новое средство оказалось не столь универсальным и эф-

фективным; оно, как выяснилось, помогает главным образом

лишь при рожистом воспалении и при лечении ран.

Но это с р е д с т в о о т к р ы л о новую э р у — ан-

тибактериальной химиотерапии.

Дальнейшее усовершенствование стрептоцида привело к

получению могущественного химиопрепарата — сульфидина.

Это осуществил советский химик Исаак Яковлевич Постов-

ский.

Закончив высшее химическое образование и усовершенст-

вовав свои знания у знаменитых химиков нашего времени, он

в 1926 году поехал на Урал. Там он занял кафедру органи-

ческой химии в Свердловском индустриальном институте.

Кроме того, он стал работать в Химико-фармацевтическом

институте. Его с молодых лет увлекали искания новых ле-

карственных средств.

Когда Постовского спросили, что побудило его заняться

синтезом лечебных препаратов, он ответил так:

«Мне трудно связать это с каким-либо определенным собы-

тием или причиной. Я со студенческих времен интересовался

205

химией природных веществ. Мои первые научные работы были

посвящены пигментам грибов и бактерий. Кроме того, меня

всегда интересовала область применения природных веществ

в медицине, а отсюда и область лекарственных веществ во-

обще».

К открытию сульфидина Постовский пришел в 1936 году.

Как только стало известно, что стрептоцид является анти-

бактериальным средством, Постовский понял, что родствен-

ные по химической структуре вещества могут представлять

интерес для дальнейших исследований новых антибактериаль-

ных веществ.

И. Я. Постовский в своей лаборатории.

Строение стрептоцида очень простое. Он представляет со-

бой производное анилина, полученного некогда Зининым из

нитробензола. В молекуле стрептоцида есть характерная груп-

па, называемая сульфамидной. В этой группе всегда имеется

возможность заменить один атом водорода различными

«остатками». Наиболее успешным казалось Постовскому вве-

дение так называемых гетероциклов (сочетания углеродных

атомов, связанных в кольцо или цикл, куда входят атомы дру-

гих элементов, например, азота). Эти гетероциклы встреча-

ются во многих природных веществах (алкалоидах, витами-

нах).

Как-то, сидя в маленькой лаборатории, сплошь заставлен-

ной лабораторными столами, склянками и посудой с реакти-

206

вами, Постовский после напряженного рабочего дня беседо-

вал со своим сотрудником Л. Н. Голдыревым о планах работ.

Они мечтали открыть такое средство, которое было бы силь-

нее стрептоцида. Два десятка различных вариантов сульф-

аниламидов, которые они синтезировали, их не удовлетворяли.

Взгляд Постовского привлекла стоящая на полке банка с

только что синтезированным одним студентом органическим

азотистым соединением — -аминопиридином, обычно полу-

чаемым из продуктов каменного угля. И он предложил вве-

сти в сульфаниламид гетероциклическое соединение, так как

пиридин часто усиливает основной препарат.

На следующий день Постовский и Голдырев явились в

лабораторию к 7 часам утра и тут же горячо взялись за

дело.

Была произведена конденсация исходного продукта аце-

тилсульфанилхлорида с -аминопиридином — тем самым, ко-

торый стоял на полке. В результате вскоре был получен пре-

парат, названный сульфаниламидопиридином (название «суль-

фидин» было дано позднее в Москве во Всесоюзном институ-

те химиотерапии).

К сожалению, препарат не был испытан на животных и

людях. Сульфидин был передан в клиники, но здесь без опы-

тов на животных не рисковали применять его на людях. Так

сульфидин пролежал год.

Постовский направился с новым препаратом в Москву. Он

решил опубликовать работу о сульфидине в специальном

журнале. Работа была сдана им в июле 1937 года, но появи-

лась в журнале только в 1938 году.

Интересно, что английский патент Эванса на сульфидин

был заявлен через четыре месяца после открытия советских

химиков — 29 ноября 1937 года, а выдан автору 5 октября

1939 года. Нельзя не отметить, что сульфидиновые препараты

долгое время засекречивались англо-американскими монопо-

листами. Но наша страна не нуждалась в сообщении произ-

водственных тайн изготовления этих препаратов. Наши уче-

ные самостоятельно проникли в сущность дела.

Изучение же лечебной ценности сульфидина проводилось

в лаборатории Московского химико-фармацевтического инсти-

тута' профессором Марией Николаевной Лебедевой.

Ее лаборатория превратилась в своего рода штаб, где раз-

рабатывались способы лечения болезней при помощи сульфи-

дина. Здесь надо было решить вое: вопрос о безвредности

сульфидина, о его дозировках, а главное, на каких микробов

он действует.

Для решения этих вопросов Лебедева использовала мы-

шей. Есть такой микроб — пневмококк, вернее, два микроба,

заключенных в слизистую капсулу. Пневмококк вызывает

крупозное воспаление легких.

207

Болезнь эта вспыхивает так же быстро, как загорается

стог сена, зажигаемый спичкой... И распространяется по це-

лой доле или всему легкому за несколько часов!

Высокая температура до 40°, уплотнение легкого с выде-

лением кровянистой мокроты — вот к чему ведет внедрение

пневмококка в легочную ткань.

Крупозная пневмония была бичом людей, работающих в

условиях холода. Каждый восьмой из заболевших крупозной

пневмонией умирал от этой тяжелой болезни.

Выделив в культуре возбудителей крупозной пневмонии,

Лебедева поставила с ними широкий опыт на мышах.

Она заразила 100 мышей пневмококком, и все мыши по-

гибли в течение 24—48 часов от пневмококковой септицемии

(заражения крови).

Но вот Лебедева взяла вторую партию мышей — опять 100

штук — и, заразив их тысячекратной смертельной дозой пнев-

мококка, тут же приступила к лечению сульфидином.

Все 100 мышей выздоровели. Сульфидин оказался чудес-

ным средством против пневмококков.

Но раз сульфидин уничтожает опасных пневмококков-

диплококков, он должен так же уничтожать и других дипло-

кокков — менингококков, вызывающих эпидемический менин-

гит, и гонококков, вызывающих гоноррею.

Лебедева не выходила из лаборатории, так увлекли ее но-

вые искания. Результаты этих исканий приносили счастье лю-

дям и уничтожение микробам.

Но ученые не успокоились на этих наблюдениях.

Надо вскрыть механизм гибели микробов — решили они.

Что сульфидин и другие химиопрепараты действуют на

микробов — это было доказано. Но как действуют? Убивают

ли их избирательно своим ядом или, может быть, прекращают

их питание, связывая химическим путем питательные продук-

ты, необходимые для микробов? Как это важно знать! Ведь

тогда, изучив питание разных микробов, можно будет найти

средства, нейтрализующие их питательные продукты, и таким

образом будет найден ключ к рациональным поискам новых

химиопрепаратов. Без питания бактерии жить не могут. Это—

непреложная истина!

Академик Вернадский высчитал, что одна бактерия, вызы-

вающая заболевание холерой, при свободном размножении

принесла бы за сутки с четвертью столько потомков, что вся

поверхность земного шара оказалась бы покрытой сплошной

пленкой бактерий.

Читателю это покажется невозможным. Но он поверит в

вычисления знаменитого академика, если вспомнит о законах

больших чисел, о чудесах удвоения цифр, которые приводят

к числам-великанам.

208

Однако этого размножения, которое привело бы мир к

уничтожению, не происходит. Микробы должны иметь для

своего размножения питательные продукты, соответствующую

химическую среду.

Так, выяснилось, что основным условием размножения

многих микробов является наличие так называемой параами-

нобензойной кислоты. Эта кислота содержится в нашем орга-

низме и играет важную роль в питании и размножении мик-

робов.

Изучая поведение сульфаниламидов в организме, ученые

заметили, что они разлагаются в тканях на продукты, близкие

к парааминобензойной кислоте (ядро последней содержится

в сульфидине). Микробы, чувствительные к парааминобензой-

ной кислоте, «по ошибке» соединяются с ее близким по строе-

нию «химическим двойником», но это оказывается гибельным

для них.

Это открытие оказалось важным не только для понимания

механизма действия сульфидина. Оно имеет более широкое

значение. На основе этих деталей построена новая общая

теория химиотерапии.

Т е п е р ь м о ж н о будет путем и з у ч е н и я об-

мена веществ р а з н ы х микробов выяснить,

какие продукты важны для их существова-

ния, и, вводя в о р г а н и з м п о х о ж и е на эти

продукты по х и м и ч е с к о м у с т р о е н и ю препа-

раты, к о т о р ы е м и к р о б ы «по ошибке» погло-

тят, д о б и в а т ь с я гибели микробов.

Победа над болезнями

Это было в 1938 году, когда сульфидин только что начали

испытывать в клиниках.

...В постели лежал больной ребенок. Он пришел из

школы с сильной головной болью и жаром. Врач опреде-

лил эпидемический менингит (гнойное воспаление мозговых

оболочек), и ребенка увезли в больницу. Там врачи делали

все, что могли: выпускали гнойную спинномозговую жидкость,

впрыскивали менингококковую сыворотку, уротропин. Но бо-

лезнь не сдавалась. Врачи сочли нужным предупредить роди-

телей, что шансов на выздоровление мало...

Сегодня ребенку стало очень плохо. Он совсем притих —

только иногда тишина палаты нарушается его болезненным

стоном. У него сильно болит голова, он весь пылает...

Возле молча стоят родители. Они понимают, что почти все

потеряно, что спасения почти нет...

Но вот их вызывает врач. Он взволнованно говорит им,

что только вчера вечером выслушал в научном обществе до-

209