Елдышев Ю.Н. (сост.) Современная биотехнология. Мифы и реальность

Подождите немного. Документ загружается.

«Почему» и «как»

современной генетики

В последнее время все чаще и чаще приходится слышать: «Гене-

тика в наступившем веке активно осваивает медицину». На самом

деле научная дисциплина, которую сегодня мы называем «гене-

тика человека», имеет более долгую историю. Более того, она изна-

чально имеет медицинские корни, потому как зарождалась исклю-

чительно из эмпирических наблюдений семейных и врожденных

болезней.

Еще к началу XX в. исследователями и практиками был накоп-

лен столь обширный материал (проанализированные врачами се-

мейные родословные заболеваемости), что ни у кого не вызывало

сомнения: это новая область медицины —^учение о наследственных

болезнях и наследственности человека. Не сильно мешало даже то,

что отсутствовали критерии для установления истины, в большин-

стве научных работ того периода факты и ошибочные представле-

ния хаотично смешивались. Лишь «переоткрытие» законов Мен-

деля дало ученым уникальные возможности объяснить многие

«таинственные», непонятные элементы наследственной изменчи-

вости у человека и стало научной базой учения. Таким образом,

с 30-х годов XX в. генетика человека прочно входит не только в ме-

дицинскую науку, но и в практику — теперь наследственность на-

всегда включена в перечень этиологических (определяющих при-

чины болезней) факторов.

139

Наиболее точно значение генетики для медицины еще в 1935

выразил великий физиолог И.П. Павлов: «Жизнь требует всеме;

ного использования открытых Менделем законов наследствен-

ности. Генетические истины достаточно изучены для того, чтоб:

интенсивно начать применять их. Наши врачи должны, как аз

буку, знать законы наследственности. Воплощение в жизнь на

учной истины о законах наследственности поможет избавить чело-

вечество от многих скорбей и горя». И это понимание вполне

соответствует современному уровню.

Совершенно новый и яркий этап взаимодействия генетики че-

ловека и медицины начался с конца 50-х годов прошлого века по-

еле открытия хромосомных болезней. Именно в этот период сли-i

лись три ветви генетики человека (цитогенетика, формальная

генетика и биохимическая генетика), образовав клиническую гене-

тику. И именно непосредственная связь генетики человека с прак-

тической медициной стала определяющим фактором ее бурного

развития, сделав человека главным объектом общегенетических

исследований. В подтверждение можно перечислить хотя бы основ-

ные достижения медицинской генетики, прочно вошедшие в нашу

жизнь до конца 1980-х годов:

хромосомные болезни;

программы диагностики наследственных болезней обм<

веществ у новорожденных;

предупреждение патологического действия мутаций путем п

филактического лечения;

доклиническая, в том числе пренатальная (дородовая) диагнос-

тика генных болезней;

инвентаризация менделирующих (подчиняющихся законам

Менделя) признаков человека;

карты хромосом;

эпидемиология наследственных болезней.

Генетика человека дала врачам возможность более точно опре-

делять молекулярные механизмы, лежащие в основе здоровья и бо-

лезней, выбирать подходящие для каждого конкретного пациента

лекарства и другие меры исправления патологических эффектов,

находить новые терапевтические мишени, выявлять повышенный

риск развития болезни. Она объяснила, что многие сотни генов,

взаимодействуя со средой, предрасполагают к развитию рака, ал-

лергии, сердечно-сосудистых заболевании, диабета, психических

болезней и даже некоторых инфекционных заболеваний. Выяв-

лены гены, благоприятствующие увеличению продолжительности

жизни, что позволило предположить существование защитных ге-

140

нетических систем, которые расширяют норму реакции в

поддержании гомеостаза (динамического постоянства пнутрпн

ней среды и устойчивости основных физиологических функций

организма) и, следовательно, здоровья.

Открытия генетиков существенно улучшили наше понимание)

взаимодействия между наследственностью и средой, между патоге-

нетическими механизмами развития болезней и новыми методами

лечения.

Можно долго перечислять задачи и достижения. Но, наверное,

даже этот краткий обзор позволяет сделать вывод, что генетика чело-

века к XXI в. стала сложнейшей медицинской отраслью и включает

в себя многие направления. Одно из них — геномика, родившаяся на

основе молекулярного «штурма» генома человека (и других организ-

мов). Всего лишь 20 лет назад было трудно представить, что какие-то

явления наследования невозможно объяснить с точки зрения менде-

лизма и хромосомной теории наследственности. К примеру, явление

антиципации (преждевременное наступление какого-либо явления),

противоречащее менделевским правилам, генетики объясняли ошиб-

ками наблюдений. А специфику наследования болезней, обусловлен-

ных экспансией тринуклеотидных повторов или импринтингом, —

сложными «моделями» проявления генов (полудоминантными, по-

лурецессивными и т. п.). Таких отклонений от менделизма теперь из-

вестно много. Но это уже не пугает ученых и не ставит их в тупик.

В результате геномных исследований раскрыты такие новые меха-

низмы генетических явлений в патологии человека, как геномный

импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотид-

ных повторов, альтернативный сплайсинг. И они вовсе не отрицают

менделизма-морганизма-вейсманизма в строгом смысле. Скорее раз-

вивают, объясняя действительные взаимоотношения в организации

генома и его функционировании.

Другое направление — геномная медицина. Малопонятный

пока для многих термин, введенный в обиход всего 2-3 года назад,

для специалистов означает новую философию медицины. Он отра-

жает необыкновенно возросшие возможности использования гено-

мики или геномных подходов в изучении и причин, и особенно ме-

ханизмов развития болезней человека.

Секвенирование генома человека и прогресс геномики в целом

сделали возможным для врачей перейти от установления диагноза бо-

лезни к определению подверженности ей — от простой констатации

мутаций как этиологического фактора к патогенезу болезней (от «по-

чему» к «как»). Об этом можно уверенно говорить в связи с успехами

нового направления, названного молекулярной медициной.

j 141

Генетическая методология в современной медицине серьезно

изменила представления и о самом диагнозе заболевания (во вся

ком случае, это относится к наследственной патологии). Сегод

няшнего студента-медика уже учат понимать его генетическую

запись.

Возможности диагностики наследственных болезней почти без-

граничны благодаря молекулярно-генетическим, биохимическим

цитогенетическим методам. И уже сегодня как само собой разумею-

щееся принимается информация о пренатальной диагностике (общее

число таких анализов при беременности исчисляется миллионами).

Сейчас никого не удивляет предимплантационная диагностика,

когда врач-генетик, располагая лишь одной клеткой, ставит точный

диагноз и предупреждает о наследственной предрасположенности

к той или иной болезни.

Успехи молекулярной генетики (в том числе и понимание пато-

генеза наследственных болезней) позволили улучшить не только

диагностику, но и методы лечения. Хорошие результаты получены

для 15% болезней, в отношении 50% заболеваний наблюдается су-

щественное улучшение.

Впрочем, медицина и здравоохранение сегодня еще не все-

сильны — слишком непростая биологическая система «человек».

И далеко не все проблемы можно решить существующими мето-

дами и на основе современных концепций. Нам еще многое неиз-

вестно. Как показывают первые шаги функциональной геномики,

гены в организме функционируют в виде чрезвычайно сложных и

строго упорядоченных систем. Многие заболевания обусловлены

трансдействующими генами (гены-супрессоры, гены транскрипци-

онных факторов), а они сами, эффекты их мутаций и взаимодей-

ствия пока еще мало изучены.

Но, может быть, самым главным итогом развития генетики че-

ловека к концу XX в. явилось все же создание генетических техно-

логий для медицины. Они принципиально изменили многие раз-

делы медицины, и не только в области наследственных болезней.

В современной теоретической медицине они решают массу вопро-

сов: расшифровка патогенеза болезней; выявление причин клини-

ческого полиморфизма; установление причин хронического тече-

ния болезней; расшифровка фармакогенетических особенностей.

Они же удачно «оккупировали» и клиническую медицину, став не-

заменимыми при диагностике, лечениии и профилактике наслед-

ственных и инфекционных болезней; генотерапии наследствен-

ных, вирусных и онкологических заболеваний; производстве

лекарств на основе генной инженерии. И еще два принципиальных

142

вопроса профилактической медицины позволяют решать

генетические технологии. Это, во-первых, генетико-

гигиеническое нормирование факторов окружающей среды

(предупреждение мутагенных, канцерогенных, тератогенных

эффектов), а во-вторых, создание новых вакцин.

Принципиально новым направлением в лечении болезней является

генная терапия. Десять лет назад о нем было широко объявлено

как о начале новой эры в медицине. С теоретической точки

зрения ее преимущества не вызывают сомнений. Но когда после

первых экспериментальных успехов начались клинические испы-

[•тания, специалистам пришлось несколько разочароваться —• этот

| способ лечения оказался технически более сложным, чем

ожидали I первоначально. Что поделать, природа не так уж легко

раскрывает свои тайны. Тем не менее от этих исследований не

только не отказа-; лись, но продолжают широко развивать

(особенно в области лечения злокачественных заболеваний). Идет

кропотливейшая работа по созданию векторов, выбору болезней и

клеток-мишеней, способов введения генов. Большая часть

имеющихся сегодня клинических данных относится к первой и

второй фазам исследования, т. е. проверяется безопасность

введения генных конструкций и эффективность переноса гена. О

терапевтических результатах, т. е. о третьей фазе клинических

протоколов, сведений пока мало.

В связи с этим можно сделать еще один важный вывод — про-

гнозы в реализации генетических новинок необходимо делать

очень осторожно. Генетика человека дала и продолжает давать

очень много, но иногда обещания специалистов оказываются чрез-

мерными. Это, конечно, в определенной мере дискредитирует гене-

тику перед обществом.

Но продолжим наш экскурсионный обзор. Вот еще одно инте-

ресное и важное направление генетики — структурная геномика

человека. Здесь новые горизонты открываются в связи с изучением

однонуклеотидного полиморфизма. Есть много оснований думать,

что это — наиболее общая форма генетической изменчивости.

Предполагается, что расшифровка данного явления может ра-

дикально изменить понимание биологических закономерностей и

сделать важный вклад в прогресс медицины.

Важнейшей частью генетики человека сегодня является эко- и

фармакогенетика. Изучая генетический полиморфизм популяций

человека, ученые начали понимать биохимические механизмы

трансформации ксенобиотиков (чужеродных для организма соеди-

нений). Оказывается, более 200 наших генов имеют отношение

к их детоксикации.

143

На фоне расшифровки последовательностей нуклеотидов в ге

номе стало очевидным, что функционирует он как сложная сие!

тема с множеством обратных связей, а не как простое считываний

информации с « цепочки бусинок-генов ». И регуляторная иерарх*

весьма динамична, она может меняться при делении соматический

и зародышевых клеток. Некоторые дополнительные механизмы!

о которых ученые давно догадывались, приводят к наследствен!

ным стабильным изменениям экспрессии генов без изменен!

нуклеотидной последовательности в ДНК (их назвали эпигенетг

ческими). Накопленные генетиками факты о межгенных взаимо|

действиях и их роли в происхождении болезней, в понимании кор

реляций между генотипом и фенотипом, позволяют совершенн<|

по-новому оценить генетическую регуляцию функций. И этим 6j

дет занята генетика человека в будущем.

Генетика человека в XXI в., конечно же, это не только молек}

лярный и клинический уровни. Она по-прежнему будет захваты!

вать все пространство между двумя мирами — молекулярным и по!

пуляционным, причем популяционный уровень будет не мене

значимым, чем молекулярный.

Сегодня уже ясно, что мутационный груз человечества накаг

ливался в популяциях в форме сбалансированного полимор

физма или наследственной патологии. Он характеризует

прошлое, и мы сейчас живем с этим грузом в катастрофически

меняющихся с генетической точки зрения условиях. В XX в. по|

явилось много новых факторов и условий, меняющих наслед

ственность человека, с которыми он как биологический вид

сталкивался на протяжении своей длительной эволюции. Это

миграция населения и расширение границ браков, планирований

семьи у здоровых людей и репродуктивная компенсация в отягс

щенных наследственной патологией семьях, насыщение сред*

обитания человека мутагенами и т. д. Генетические процесс!

в популяциях человека (изменение частот генов и генотипов,

тационный процесс, отбор) обладают большой инертностью. Во

]

почему генетические последствия изменения среды обитания че

ловека проявятся не через 1-2 поколения, а, скорее всего, чере]

десятки поколений. Задача современной популяционной гене

тики человека — научиться предсказывать нежелательные пс

следствия на уровне популяции и снижать неблагоприятные ге

нетические эффекты окружающей среды, изменения демограф!

ческой структуры, а также уменьшать груз наследственно^

патологии предыдущих поколений. И генетика человека

сегодня многое может сделать в этой области.

144

Подводя итоги развития генетики человека и ее влияния на ме -

дицину, можно смело утверждать, что на рубеже XX и XXI веков

именно ей принадлежит лидирующее место в медико-биологичес -

кой науке. Генетика уже о казала огромнейшее влияние на разви -

тие ме ди цин ск ой нау ки, к ли ниче ск ой меди ци ны и о рга низаци ю

здр авоохранени я, в XXI веке он а еще б ольше будет интегр иро -

ваться с медициной, а последняя — становиться молекулярной ме -

дициной.

Генетика че ловека прошла действительно долги й путь раз ви -

тия от простого нако пления сведений о се мейных бол езнях и

наследственных признаках до расшифровки нуклео тидной после -

довательности всего генома; от вероятностного прогноза рождения

ребенка с наследственной болезнью до достоверной пренатальной и

доклинич еской диагно стики, от кон цеп ции вырожд ени я наслед -

ственно отягощенн ых семей до предупреждени я развития заболе -

вания даже при патологической наследственности.

И еще о дин, очен ь важн ый момент н еобхо димо по дчеркну ть.

Генети ка пом имо с угу бо научных и технических про блем ставит

перед человечеством и морально-этические проблемы. Ведь одна из

главных биологических ценностей рода человеческого — его гене -

ти чес кий пол имо рфи зм, ун икаль ная ин ди виду альн ост ь каж до го

из нас. Евгенические попытки ввести программы, которые на осно -

вании генетическо й инфор мации огр анич ив ают репрод уктивн ую

свободу людей и унифицируют человечество, совершенно неприем -

лемы для современного общества ни с н аучной, ни с мор альн ой

то чк и з р ен ия . Че м д ал ее ра зв ив ае тс я г ен ет ик а ч ел ов ек а, т ем

строже должны соблюдаться этические нормы в исследовательской

и клинической работе, и тем упорнее ученые должны защищать об -

щество от нарушений морали. И это положение особенно актуально

сего дня в связи с з арож дением геноте рапии, попытками клониро -

вания чело век а, докли нич еской диагнос тикой наследств ен ной

пре драсполо женности.

Ю — 4248

Биотехнология и общество

А.Д. Шабанов

Харьковский

национальный

университет

(Украина)

Что же

дорож

Для целей, связанных с моей работой, мне порекомендовали книгу

«Короли и капуста. Что они никогда не расскажут о генной инжене-

рии» (М.: Изд-во СоЭС, 2000). Многочисленные искажения фактов,

передергивание, подмена аргументов в книге меня чрезвычайно раз-

очаровали. И захотелось разобраться, оправдывает ли цель, которую

авторы ставят перед собой (запрет генной инженерии), те средства,

которыми они пользуются (нагнетание страхов и нечестная по-

лемика).

Запугивание

Книга преследует цель породить у читателя животный страх перед но-

выми технологиями: «Кто знает, не начнем ли мы покрываться шер-

стью...» (с. 12). На е. 15 изображен урод, у которого вырос хвост из-за

того, что он ест ГМ-картошку. «Во проект (так в тексте!) работ по

ГЕНОМУ ЧЕЛОВЕКА мы картируем структуру всех участков челове-

ческой ДНК. Все, что от нас требуется, — найти те части ДНК, которые

отвечают за здравомыслие, способность спорить и протестовать. А по-

том — просто удалить их у большинства людей» (с. 13). Очевидно, что

эти страхи не имеют отношения не только к проекту «Геном человека»,

но и к генной инженерии в целом. Можно ли распространять такие вы-

думки? Они не имеют отношения к сути обсуждаемых вещей, а просто

раздувают страхи, подталкивают к мракобесию. Кому это выгодно?

146