Белянин М.Л. Биологически активные вещества природного происхождения
Подождите немного. Документ загружается.
124
NCH
3
OH
NCH
3
OH
NCH
3
OH
COOH
NCH
3
O
O
OH
H
NCH
3
O
COOCH
3
O
520
521
522
523
5
2
4
Биосинтез тропановых алкалоидов, идущий через стадию гигрина 486
(схема 29) показан на схеме 33.
Схема 33
Биосинтез тропановых алкалоидов
NCH
3
O
COOH
486
NCH
3
O
COOH
[O]
NCH
3
O
COOH
522
[H]
-CO
2
NCH
3
O
520
[H]
Анатоксин а 525, синтезирующийся сине-зеленой водорослью в
теплых пресноводных озерах, может вызывать гибель людей и
животных, напившихся загрязненной водой из озера. Дозы токсина в
несколько десятых долей миллиграмма на килограмм вызывает смерть в
течение 4 - 5 минут.
На одно метиленовое звено меньше, чем тропан, содержит
циклическая система эпибаптидина 526. Этот алкалоид, добываемый
аборигенами из яда лягушек, оказывает обезболивающий эффект в 200
125
раз более, чем морфин, но при этом без эйфоризирующего эффекта.
5
2
6
5
2
5
NH
O
NH
N
Cl
К сожалению, он токсичен, и сам самостоятельно применяться не
может, но, возможно его химические аналоги окажутся приемлемыми
для медицинского использования.
7.7. Изохинолиновые алкалоиды
Один из наиболее больших разделов химии природных
органических оснований относится к производным изохинолина
(бензо[с]пиридина).
В природе существует несколько путей биосинтеза, но в
подавляющем большинстве случаев изохинолиновый цикл образуется в
результате реакции Пиктэ-Шпенглера. Она заключается в циклизации
продуктов конденсации фенилэтиламинов с альдегидами:
NH
2
R
RCOH
NH
R
R
NH
R
R
5
2
7
Источником альдегидов служат аминокислоты, которые в ходе своего
катаболизма проходят альдегидную стадию окисления.
В биосинтезе изохинолиновых алкалоидов вслед за реакцией
Пиктэ-Шпенглера во многих случаях протекают дальнейшие
химические процессы, ведущие к полициклическим молекулам. Когда
биосинтез останавливается на стадии 527, образуются
неконденсированные тетрагидроизохинолиновые основания. В
растениях, любящих засушливые места обитания (кактусы, и др.),
найдены простейшие тетрагидроизохинолиновые алкалоиды салсолин
528, ангалоидин 529, лофоцерин 530.
126
NH
HO
H
3
CO
NH
H
3
CO
H
3
CO
528
529
530
NH
H
3
CO
HO
7.7.1. Бензилизохинолиновые алкалоиды
Производные аминокислоты фенилаланина дают при окислении
фенилальдегиды или кетокислоты, которые, вступая в реакцию Пиктэ-
Шпенглера, циклизуются в тетрагидроизохинолины с бензильным
заместителем у С1. Так, алкалоид норлаудозолин 531 образуется из 3,4-
дигидроксифенилаланина в соответствии со схемой 34.
Схема 34
Биосинтез бензилизохинолиновых алкалоидов
NH
HO
HO
COOH
NH
2
HO
HO
NH
2
HO
HO
COOH
O
HO
HO
- CO
2
[O]
OH
OH
COOH
-CO
2
NH
HO
HO
OH
OH
531
127
Число семейств высших растений, которые синтезируют
бензилизохинолины, достаточно велико. Но особенно характерны эти
алкалоиды для семейства маковых (Papaveraceae). Все они
биологически активны. Например, папаверин 532 снижает кровяное
давление, устраняет спазмы и поэтому находит широкое применение в
медицине.
N
H
3
CO
H
3
CO
OCH
3
OCH
3
532
Бензилизохинолиновые алкалоиды со свободными фенольными
группами могут подвергаться реакции окислительного фенольного
сочетания с образованием эфирной связи Ar-O-Ar. Такие димеры,
называемые бис-бензилизохинолиновыми основаниями, составляют
около 300 представителей. Из растений рода василистник (Thalictrum)
было выделено более шестидесяти алкалоидов. Типичный
представитель – магнолин 533.
Помимо одной эфирной связи в молекулах
бисбензилизохинолиновых алкалоидах может содержаться две (тальмин
534, тубокурарин 535) и три - как в молекуле инсуларина 536.
128
N
H
3
CO
HO
N
OCH
3
OH
OH
O
533
534
535
5
3
6
N
H
3
CO
HO
N
OCH
3
OCH
3
O
O
N
O
N
H
3
CO
OCH
3
OHO
N
H
3
CO
H
3
CO
O
O
O
N
OCH
3
7.7.2. Апорфиновые алкалоиды
В результате протекания свободнорадикальных процессов в
бензилизохинолиновых алкалоидах возможно образование
гетероциклической апорфиновой системы, состоящей из четырех
циклов, что изображено на схеме 35.
Схема 35
Биосинтез апорфинового гетероцикла
N
HO
OH
[O]
- 2e
N
O
O
N
HO
OH
В дальнейшем фенольные группы могут подвергаться метилированию
(глауцин 537), образованию метилендиоксигрупп (бульбокапнин 538). В
ряде случаев возможно окислительное расщепление циклов, с
129
образованием секо-продуктов, как, например талихазин 539 из
василистника хазарского (Talictrum hazarica).
N
H
3
CO
N
O
N
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
O
HO
H
3
CO
OCH
3
H
3
CO
O
O
537
538
539
7.7.3. Морфинаны
В результате окислительного сочетания в бензилизохинолиновых
алкалоидах формируется морфинановый цикл. Это происходит
несколько иначе, чем в случае с апорфиновым циклом. Образование
главного (с точки зрения истории и биологического действия)
представителя морфинановых алкалоидов – морфина 540 можно
изобразить схемой 36.
Схема 36
Биосинтез морфинановых алкалоидов
N
H
3
CO
HO
HO
H
3
CO
Ретикулин
HO
H
3
CO
OH
H
3
CO
N
_
_
_
[O]
O
H
3
CO
O
H
3
CO
N
HO
H
3
CO
O
H
3
CO
N
[H]
HO
H
3
CO
OH
H
3
CO
N
O
H
3
CO
H
3
CO
N
O
H
3
CO
HO
N
O
HO
HO
N
540
Салютаридин
Салютаридинол
Тебаин
Кодеин
Наиболее богато морфинановыми алкалоидами семейство маковых.
Недавно обнаружено, что в мозгу млекопитающих, никогда ранее
не контактировавших с морфиносодержащей пищей, найден морфин.
130
Вполне вероятно, что он синтезируется в организме как эндогенный
регулятор деятельности ЦНС и играет важную роль в процессе
жизнедеятельности.
7.7.4. Протобербериновые алкалоиды
Бензилизохинолины дают начало еще одному большому и
важному типу алкалоидов, называемому протоберберинами.
Биогенетическим предшественником этих алкалоидов (около 70
представителей) служит ретикулин (схема 37).
Схема 37
Биосинтез протобербериновых алкалоидов
N
H
3
CO
HO
HO
H
3
CO
Ретикулин
[O]
N
H
3
CO
HO
OH
OCH
3
N
H
3
CO
HO
OH
OCH
3
Для многих протобербериновых алкалоидов характерны
метилендиоксигруппировки (например, берберубин 541), иногда
встречающиеся и в других соединениях.
N
O
O
OH
OCH
3
N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
a
b
c
d
5
4
1
5
4
2
Производные бербина 542 продуцируются многими видами
растений. Распространенное в средней полосе растение чистотел
(Chelidonius majus) содержит до 2% алкалоидов. Можно сказать, что
этот тип изохинолиновых оснований - самый распространенный в
растительном мире. Протоберберины содержат четвертичный атом
азота и существуют в виде ярко окрашенных солей. Все
131
протоберберины – биологически активные вещества с
ферментингибирующим, антибактериальным, противовоспалительным
действием. Однако многообразие физиологического действия как раз и
препятствует их медицинскому применению, т.к. помимо желательного,
наблюдается много побочных эффектов.
7.7.5. Катаболизм протобербериновых алкалоидов
В результате действия ряда различных ферментов в растениях
может происходить разрыв ряда связей в молекулах протобербериновых
алкалоидов с образованием других типов азотистых веществ.
Схематически это изображено на схеме 38.
Схема 38
Катаболизм протобербериновых алкалоидов
NH
COOH
N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
a
b
c
5
4
4
a
b
c
N
O
R
R
O
O
O
O
R
R
N
O
OCH
3
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
OCH
3
O
H
H
543
545
NH
H
3
CO
H
3
CO
O
O
CH
2
[O]
COH
N
CH
3
R
R
_
_
_
N
HOC
R
R
N
R
R
HO
[H]
N
HO
O
O
O
O
546
При разрыве по связи а образуются протопиновые алкалоиды,
как, например, протопин 543. Разрыв по типу b ведет к образованию
132
фталидизохинолинов (наркотин 544) или спиробензилизохинолинов
(окотензин 545). Ферментативное окислительное расщепление связи С-
N происходит по типу с, последующее окисление и циклизация
приводит к новой гетероциклической системе, называемой
бензфенантридиновой (бензоакридиновой). Алкалоид хелидонин 546
из вышеупомянутого чистотела принадлежит к этой группе соединений.
В результате реакций дегидратации и дегидрирования 546 или его
аналогов образуются полностью ароматические соединения, такие как
сангвинарин 547, хелирубин 548.
N
O
O
O
O
547
N
O
O
O
O
OCH
3
5
4
8
7.8. Алкалоиды производные индола
Среди всех представителей азотсодержащих природных
соединений производные индола занимают лидирующую позицию по
количеству представителей. Предшественником большинства
индольных алкалоидов служит аминокислота триптофан 549.
N
H
NH
2
COOH
5
4
9
N
H
Индол
7.8.1. Простые производные триптамина и триптофана
Молекула аминокислоты 549 в организме может подвергаться
метилированию, гидрокислированию и декарбоксилированию с
образованием биологически высокоактивных индольных алкалоидов.
Так, метилирование дает диметилпроизводное 550, называемое
абрином. Его декарбоксилирование приводит к диметилтриптамину
551, обладающему сильным галлюциногенным эффектом.
133
Последующее гидроксилирование дает буфотенин 552, который также
как амин 551 воздействует на психику человека. Он выделен из кожи
некоторых видов жаб и мухоморов (Amamita porphiria). 4-ОН - изомер
буфотенина, называемый псилоцином 553, оказывает значительно более
сильный галлюциногенный эффект и ранее широко использовался
индейцами Центральной Америки в мистических ритуалах. Данный
физиологический эффект соединений 551-553 может быть объяснен их
структурным сходством и отсюда их конкурентным антагонизмом с
нейромедиатором серотонином 554. Нарушение обмена серотонина в
организме зачастую ведет к шизофрении и различным психическим
отклонениям.
N
H
N
COOH
550
N
H
N
551
N
H
N
HO
552
N
H
N
N
H
NH
2
OH
HO
553
554
N
H
CHO
N
H
Br
Br
Br
Br
N
N
H
N
Br
Br
Br
Br
Br
B
r
555
556
557
Морские организмы образуют галогенированные производные
индола, такие как бромированные индолы 555-557.
7.8.2. Конденсированные индолсодержашие гетероциклы
Большинство индольных алкалоидов имеет строение
сконденсированного индольного цикла с различными циклами (азот,
серо-, кислородсодержащими кольцами). Часто структура усложняется
различными группами, такими как спиртовые, альдегидными и
кетонными, алкильными заместителями, амидными и сложноэфирными
группировками.
Среди антибиотиков найдено много соединений со структурой
индола. Хиноидный антибиотик митомицин 558 оказывает сильное
противоопухолевое действие. Конденсированные тиопирановый и
индольный циклы образуют антибиотик хуангксимицин 559. Интересна
структура алкалоида дегидробуфотенина 560, представляюшего собой
внутреннюю соль.