Белянин М.Л. Биологически активные вещества природного происхождения
Подождите немного. Документ загружается.
114
состав найденной во многих растениях аминокислоты – азетедин-2-
карбоновой кислоты 475. Фрагмент этой кислоты 475 участвует в
построении более сложных молекул. Например, данный фрагмент
входит в состав чрезвычайно важного для растений соединения 476
(никотианамин), способствующего переносу железа в организме
растений.
NH
COOH
N
(S)
C
O
O
H
(R)
H
N
(S)
H
2
N
COOH
COOH
475
476
7.3. Производные пиррола
Азотсодержащие пятичленные гетероциклические соединения
(производные пиррола) играют очень важную роль в живой природе.
Они участвуют в таких фундаментальных биохимических процессах,
как фиксация углекислоты растениями, перенос кислорода кровью,
клеточное дыхание и многие другие. В эти процессы вовлечены
сложные тетрапиррольные метаболиты. Простые же производные
пиррола встречаются значительно реже.
Регулятор деления клеток, пирролоальдегид 477 выделен из
гороха. Производное пиррола с антибиотическими свойствами
веррукарин Е имеет химическое строение 478. У муравьев - листорезов
метиловый эфир пирролкарбоновой кислоты 479 служит следовым
феромоном, которым они метят путь к пище. Муравьи улавливают след
при концентрации феромона 10
-12
мг/см. Это значит, что 0,33 мг эфира
хватит, чтобы пометить для муравьев дорогу по всему экватору.
477
478
4
7
9
N
H
O
N
H
O
HO
N
H
OH
O
Если простые пиррольные производные встречаются редко, то
линейные олигопирролы и макроциклические тетрапирролы
распространены повсеместно. В таких соединениях гетероциклы
образуют связь либо непосредственно друг с другом, либо посредством
метинового или метиленового мостика. Первый тип связи присутствует
115
в тамбьярине 480. Многие грибы и бактерии синтезируют пиррольные
триммеры, в молекулах которых присутствует одновременно два типа
связи. В основе их лежит скелет продигозена 481. Простейший
представитель продигозин имеет химическую структуру 482.
480
481
4
8
2
N
H
N
(E)
(E)
OCH
3
(E)
NH
2
N
H
N
(E)
(Z)
(E)
NH
N
H
N
(E)
(Z)
(E)
NH
Он обладает способностью подавлять иммунный ответ в организме
млекопитающих, тем самым помогая бактериям и грибам противостоять
защитным реакциям организма.
7.3.1. Производные пирролидина и пирролина
Тетрагидро- и дигидропирролы называются соответственно
пирролидином и пирролином. Наиболее простые производные
происходят из аминокислоты пролина. Это стахидрин 483, найденный
во многих растениях, N-этоксикарбонил-L-пролинамид 484 из листьев
арники горной. Сам пролин образуется из небелковой кислоты
орнитина, которая дает начало нескольким биосинтетическим
последовательностям, представленным на схеме 29.
116
Схема 29
Биосинтез пирролидинов из орнитина
483
484
4
8
6
485
487
NH
2
NH
2
C
O
O
H
[O]
O
NH
2
COOH
N
COOH
N
COOH
N
COOH
COOC
2
H
5
NH
2
NH
2
H
N
NH
2
N
O
HOOC
HOOC
CO
2
NCH
3
O
NCH
3
NCH
3
COOH
O
NCH
3
O
Орнитин
Через путресцин 485 генерируется реакционноспособный катион
N-метилпирролиния, который играет важную роль в биогенезе многих
алкалоидов, содержащих пирролидиновые кольца. Например, путем
присоединения ацетоуксусной или ацетондикарбоновой кислот
образуются гигрин 486 и кускгигрин 487.
Изопентилпирофосфат участвует в биосинтезе метаболита
водорослей (Digenea simplex) каиновой кислоты 488. Сильный яд –
акромегаловая кислота 489 найден в грибах (Clitocybe acromegala).
Алкилированные гетероциклы 490, 491 вырабатываются хищными
муравьями для охоты. Нанесение небольшой капли секрета,
содержащего алкилпирролидины, на кутикулу насекомого парализует
его.
117
N
H
COOH
COOH
N
H
COOH
COOH
H
N OHOOC
N
H
N
C
9
H
19
C
6
H
11
488
489
4
9
0
491
7.3.2. Пирролизидиновые алкалоиды
Система из двух пирролидиновых колец, имеющих общий атом
азота, называется пирролизидином. К производным этой группы
принадлежит большая группа растительных алкалоидов. Особенно
много пирролизидинов найдено в роде крестовников (Seneco), широко
распространенном по всему земному шару. Биосинтетическим
предшественником служит диамин – кадаверин. Одна его молекула
окисляется до гамма-аминомасляного альдегида, который, реагируя с
неизмененным амином, образует шиффово основание 492. Из него
пирролизидины образуются путем последующих реакций окисления,
восстановления и циклизации (схема 30).
Схема 30
Биосинтез пирролизидинового гетероцикла
H
2
N
NH
2
H
2
N
O
N
NH
2
NH
2
H
N
NH
2
NH
2
[O]
[H]
[O]
H
N
O
O
N
O
N
COH
N
CH
2
OH
492
4
9
3
Большая часть природных оснований пирролизидинового ряда по
химическому строению представляет собой производные
118
бициклических карбинолов 493, называемых нециновыми спиртами или
просто нецинами (таблица 7).
Таблица 7
Некоторые нециновые спирты
Химическое строение Название
N
C
H
2
O
H
Трахелантамидин
N
C
H
2
O
H
Изоретронеканол
N
C
H
2
O
H
HO Гелиотридин (494)
N
C
H
2
O
H
HO Платинецин (495)
N
C
H
2
O
H
HO
OH
Мадурензинецин
N
CH
2
OH
OH
Макронецин
N
C
H
2
O
H
OH
HO
Розмаринецин
Если пирролизидиновое основание содержит двойную связь, то говорят
о типе гелиотридина 494, если нет, то алкалоид относят к типу
гелиотридана (платинецин 495).
Обычно растительные пирролизидиновые алкалоиды имеют
структуру сложных нециновых спиртов с одно (гелиотрин 496) или
двухосновными (платиффилин 497) полифункциональными
119
нециновыми кислотами. У производных гелиотридина имеются два, а у
гелиотриданов - три хиральных атома (С1, С7, С8). Все возможные
пространственные изомеры встречаются в природе, что сильно
разнообразит пирролизидиновые алкалоиды.
N
O
O
OH
496
N
O
O
O
O
4
9
7
N
O
O
OH
HO
O
498
Достаточно часто растительные пирролизидины присутствуют в
виде N-оксидов, таких как индицин-оксид 498.
Большинство пирролизидиновых алкалоидов – вещества с
высокой биологической активностью, но, к сожалению, они обладают
высокой токсичностью,
особенно для печени человека.
Канцерогенные и
гепатотоксические
(повреждающие печень)
свойства пирролизидиновых
алкалоидов проявляются в
результате летального синтеза. Образующийся в печени при
метаболизме пирролизидинов резонансно стабилизированный катион
499 способен атаковать биологические нуклеофилы – белки,
нуклеиновые кислоты и повреждать их.
7.4. Производные пиридина и пиперидина
7.4.1. Пиридиновые алкалоиды
Пиридиновое ядро входит в состав многих конденсированных
алкалоидных молекул. В то же время веществ, содержащих
неконденсированный цикл пиридина, не так много. Биосинтетические
пути биосинтеза пиридинового цикла сложны, многообразны и до конца
не выяснены. Однако можно сказать, что в природе существует, по
крайней мере, четыре основных способа конструирования пиридиновых
молекул. Именно растения и бактерии из фосфоглицеринового
альдегида и аспарагиновой кислоты синтезируют пиридин-3-
N
CH
2
N
CH
2
4
9
9
120
карбоновую кислоту 500 (схема 31), именуемую никотиновой (витамин
РР).
Схема 31
Биосинтез никотиновой кислоты
OP
HO COH H
2
N COOH
COOH
N
H
HO
HO COOH
COOH
-H
2
O
[O]
N
COOH
COOH
N
COOH
500
В растениях, например в горохе, найден простейший
представитель пиридиновых алкалоидов. Он представляет из себя
четвертичное метильное производное никотиновой кислоты – бетаин
501, называемый тригонеллином.
Полифункциональное пиридиновое основание, относящееся к
витаминам, именуется пиридоксалем 502 (витамин В
6
). В табаке
содержится алкалоид никотин 503, а в ежовнике безлистном его
пиперидиновый изомер анабазин - 504.
N
COO
CH
3
501
N
OH
5
0
2
CH
3
COH
HOH
2
C
N
N
N
H
503
504
N
Достаточно большое количество природных оснований по типу
химического строения можно отнести к С-алкилированным пиридинам.
Их биосинтез осуществляется через поликетид, а типичный путь
биосинтеза микотоксина гриба (Fusarium oxysporum) – фузаровой
кислоты 505 показан на схеме 32.
Схема 32
Биосинтез фузаровой кислоты
121
COOH
NH
2
HOOC
O
O O
KoAS
N
H
HOOC O
O O O
[H]
N
H
HOOC OH
OH
NHOOC
-H
2
O
5
0
5
Некотрые α,α-бипиридилы – мощные хелатирующие лиганды. По
этой причине природные их аналоги выступают в роли антибиотиков
или токсинов, т.к. способны связывать необходимые для
функционирования организма металлы. Коварными свойствами
обладает N-оксид орелланин 506, избирательно поражающий почки. Он
содержится в считавшемся ранее съедобным грибе паутиннике
(Cortinarius orellanus).
N
N
OH
OH
HO
OH
O
506
O
При употреблении его в пищу симптомы отравления проявляются
только спустя некоторое время, от недели до трех, когда уже помочь
невозможно.
7.4.2. Пиридоновые алкалоиды
Небольшое семейство растительных алкалоидов относится к
пиридонам, т.е. производным пиридина, содержащем в
гетероциклическом кольце карбонильную группу. В некоторых случаях
их биосинтез осуществляется путем окисления пиридиновых
предшественников. Таково, например, происхождение рицинина 507,
алкалоида клещевины. Алкалоид мимозин 508, попадая в корм овцам,
вызывает у них опадение шерсти. Из плауна (Huperzia serrata) выделен
122
трициклический алкалоид хуперицин 509, интересный своим свойством
улучшать память и облегчать обучение.
N O
CN
OCH
3
CH
3
N
O
OH
COOH
NH
2
H
N O
NH
2
507
508
509
7.4.3. Производные пиперидина и пиперидеина
В основе строения некоторых природных оснований лежит
полностью (пиперидин) или частично (пиперидеин) гидрированное
пиридиновое кольцо.
К этим производным можно отнести алкалоиды бетеля, арекаидин
510 и ареколин 511. В травянистом растении болиголове пятнистом
(Conium maculatum) найден токсичный 2-пропилпиперидин 512, а в
некоторых видах американских пихт найдены алкилпиперидины
пинидин 513 и пинидинол 514, обладающие абортивным и
тератогенным (обладающее негативным воздействием на зародышей)
эффектами.
5
1
0
511
512
N
H
COOH
N
H
COOCH
3
N
H
N
H
OH
N
H
513
514
7.5. Производные индолизина
Индолизином называют гетероциклическую систему, состоящую
из конденсированных пиридинового и пиррольного колец с общим
атомом азота. Полностью гидрированный индолизин носит название
индолизидина.
Гидроксилсодержащие индолизидины оказывают токсическое
действие на организм. Отчасти это происходит из-за влияния на
ферменты, участвующие в метаболизме углеводов. Так, продуцируемый
123
плесенью (Phizostoma leguminicola), а также растениями рода астрагал
(Astragalus) свайсонин 515 нарушает метаболизм маннозы, а
катаноспермин 516, выделенный из австралийского растения
(Catanospermum australe), аналогичным образом нарушает метаболизм
глюкозы.
Высокотоксичные алкилированные индолизидины входят в состав
кожного секрета земноводных семейства Dendrobatidae. Простейший из
низ – гефиротоксин 223 А 517, и пумилиотоксин 251 D 518. Всего
известно около четырех десятков соединений подобной структуры и
токсичных свойств.
N
OH
OH
OH
N
OH
HO
OH
HO
515
516
517
518
5
1
9
N
N
N
HO
Арилированные производные индолизидина, например ипальбидин 519
выделены из семян растения ипомеи (Ipomea alba).
7.6. Поизводные тропана и других гетероциклов
с мостиковым азотом
В природе синтезируется несколько гетероциклов с мостиковым
атомом азота. Среди них наибольшее распространение и известность
получили производные 8-азабицикло[2.1.3] октана или тропана. Он
лежит в основе многих важных для медицины алкалоидов. Большинство
природных производных тропана представляет собой сложные эфиры
спиртов: тропина 520, псевдотропина 521 и экгонина 522. Так, наиболее
известный тропановый алкалоид атропин 523 является сложным эфиром
спирта 520 и 2-фенил-3-гидроксипропионовой кислоты (троповой).
Печально известный кокаин 524, вызывающий пристрастие и
привыкание, является сложным эфиром метилированного экгонина и
бензойной кислоты.