Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. -
Санкт-Петербург, СПбГУ, 2015. — 487 с.
Специальность 02.00.10 – Биоорганическая химия
Цель работы: разработка стратегии создания
эффективных и безопасных модифицированных аналогов стероидных
эстрогенов с остеопротекторным действием, кардиопротекторными
свойствами, антиоксидантной активностью, противоопухолевыми
свойствами, перспективных для широких доклинических
исследований.
Научная новизна. Разработана стратегия поиска аналогов стероидных эстрогенов с улучшенным биологическим профилем, основанная на упрощенном докинге молекул в гормон-связывающие участки рецепторов эстрогенов. Предложены и разработаны схемы синтеза стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец, пригодные для крупномасштабного производства. Ряд схем синтеза основан на впервые наблюдавшемся направлении реакций (необычном ионном гидрирования торговских эстрапентаенов, стереоселективном каталитическом гидрировании 2-метилэстрапентаенов, не затрагивающем ароматическое кольцо, методы стереоселективного синтеза 6-окса-аналогов стероидных эстрогенов с метильной группой в положениях 7α и 7β и др.). Изучены особенности структуры и конформации ряда модифицированных стероидов в растворе и кристалле, показана применимость расчетных методов ab initio, PM3 и ММ+ при поиске новых соединений с пониженной гормональной активностью. Разработана схема синтеза 2-фтор-аналогов стероидных эстрогенов, позволяющая получать аналоги с различными заместителями в стероидном скелете и с различным сочленением колец. Впервые найдены аналоги стероидных эстрогенов, обладающие сравнимой с эстрадиолом (Е2) антиоксидантной активностью, либо превышающие активность Е
2. Создана модель для предсказания антиоксидантных свойств аналогов стероидных эстрогенов.
Практическая ценность работы. Разработаны схемы получения аналогов стероидных эстрогенов различных стереохимических рядов и имеющих «труднодоступные» для введения заместители в стероидном скелете, которые применимы
для крупномасштабного синтеза. Выявлены модификации в структуре аналогов эстрогенов, приводящие к значительному снижению и/или полной потере утеротропной активности при сохранении ряда полезных свойств (кардиопротекторного и гиполипидемического действия), которые перспективны для продолжения доклинических исследований для создания средств для заместительной гормональной терапии и лечения кардиоваскулярных заболеваний. Найдено соединение, препятствующее развитию экспериментального остеопороза и гиперхолестеринемии при пониженной утеротропной активности. Получены соединения с пониженной гормональной активностью, препятствующие развитию гиперхолестеринемии и не обладающие гипетриглицеридемическим действием. Синтезирован стероид, под действием которого повышается содержание липопротеидов высокой плотности. Найдены аналоги стероидных эстрогенов, обладающие высокой антиоксидантной активностью. Такие стероиды перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики атеросклероза. Впервые исследованы остеопротекторные свойства урсоловой и бетулиновой кислот и впервые показана возможность нивелирования некоторых побочных эффектов эстрогенов под влиянием тритерпеноидов, в частности, урсоловой кислоты. На основе модифицированных аналогов стероидных эстрогенов получены ингибиторы сульфатазы эстрона для создания препаратов для лечения гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ). Найдены эффективные ингибиторы роста клеток РМЖ с селективным действием. Синтезированы индукторы апоптоза и некроза клеток рака прямой кишки, не имеющих рецепторов эстрогенов, что говорит о новом механизме действия стероидных гормонов.
Научная новизна. Разработана стратегия поиска аналогов стероидных эстрогенов с улучшенным биологическим профилем, основанная на упрощенном докинге молекул в гормон-связывающие участки рецепторов эстрогенов. Предложены и разработаны схемы синтеза стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец, пригодные для крупномасштабного производства. Ряд схем синтеза основан на впервые наблюдавшемся направлении реакций (необычном ионном гидрирования торговских эстрапентаенов, стереоселективном каталитическом гидрировании 2-метилэстрапентаенов, не затрагивающем ароматическое кольцо, методы стереоселективного синтеза 6-окса-аналогов стероидных эстрогенов с метильной группой в положениях 7α и 7β и др.). Изучены особенности структуры и конформации ряда модифицированных стероидов в растворе и кристалле, показана применимость расчетных методов ab initio, PM3 и ММ+ при поиске новых соединений с пониженной гормональной активностью. Разработана схема синтеза 2-фтор-аналогов стероидных эстрогенов, позволяющая получать аналоги с различными заместителями в стероидном скелете и с различным сочленением колец. Впервые найдены аналоги стероидных эстрогенов, обладающие сравнимой с эстрадиолом (Е2) антиоксидантной активностью, либо превышающие активность Е
2. Создана модель для предсказания антиоксидантных свойств аналогов стероидных эстрогенов.
Практическая ценность работы. Разработаны схемы получения аналогов стероидных эстрогенов различных стереохимических рядов и имеющих «труднодоступные» для введения заместители в стероидном скелете, которые применимы
для крупномасштабного синтеза. Выявлены модификации в структуре аналогов эстрогенов, приводящие к значительному снижению и/или полной потере утеротропной активности при сохранении ряда полезных свойств (кардиопротекторного и гиполипидемического действия), которые перспективны для продолжения доклинических исследований для создания средств для заместительной гормональной терапии и лечения кардиоваскулярных заболеваний. Найдено соединение, препятствующее развитию экспериментального остеопороза и гиперхолестеринемии при пониженной утеротропной активности. Получены соединения с пониженной гормональной активностью, препятствующие развитию гиперхолестеринемии и не обладающие гипетриглицеридемическим действием. Синтезирован стероид, под действием которого повышается содержание липопротеидов высокой плотности. Найдены аналоги стероидных эстрогенов, обладающие высокой антиоксидантной активностью. Такие стероиды перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики атеросклероза. Впервые исследованы остеопротекторные свойства урсоловой и бетулиновой кислот и впервые показана возможность нивелирования некоторых побочных эффектов эстрогенов под влиянием тритерпеноидов, в частности, урсоловой кислоты. На основе модифицированных аналогов стероидных эстрогенов получены ингибиторы сульфатазы эстрона для создания препаратов для лечения гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ). Найдены эффективные ингибиторы роста клеток РМЖ с селективным действием. Синтезированы индукторы апоптоза и некроза клеток рака прямой кишки, не имеющих рецепторов эстрогенов, что говорит о новом механизме действия стероидных гормонов.