Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.
— Москва, МИТХТ им. М.В. Ломоносова, ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН,
2014. — 153 с.
Специальность 02.00.10 – Биоорганическая химия; 02.00.08 – Химия
элементоорганических соединений
Целью настоящей работы является разработка эффективных подходов к синтезу новых конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами для потенциального использования их в качестве антивирусных и противоопухолевых препаратов.
Научная новизна и практическая значимость. Разработаны эффективные подходы к синтезу новых конъюгатов клозо-додекаборатного аниона и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с различными нуклеозидами. Представлен универсальный подход к синтезу конъюгатов клозододекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с аденозином и 2’- дезоксиаденозином. Получены новые пуриновые нуклеозиды, модифицированные сильным нуклеофильным центром в боковой цепи (NMe2-группой) по восьмому положению. Показано, что они раскрывают оксониевые циклы клозододекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с образованием соответствующих конъюгатов в виде четвертичных аммониевых солей. Таким образом, нами продемонстрирована универсальность используемого подхода к синтезу ряда конъюгатов полиэдрических гидридов бора с 2’-дезоксиаденозином/аденозином, при этом предложенный метод может быть использован для создания библиотеки подобных соединений, в которых гидроксильные группы углеводного остатка остаются свободными. Предложено два подхода к синтезу производных полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2’-дезоксиуридином. Синтезирован модифицированный 5-этинил-2’-дезоксиуридин с NMe2-группой в боковой цепи и изучено его взаимодействие с циклическими оксониевыми производными клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта. Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттер- ионных конъюгатов на основе борных кластеров с 5-этинил-2’-дезоксиуридином. Впервые проведена реакция кросс-сочетания по Соногашире терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-йод-2’-дезоксиурином. Это открывает простой двухстадийный путь к синтезу новых анионных 5-этинил-2’-дезоксиуридинов на основе бис(1,2- дикарболлид)кобальта. Изучена реакция внутримолекулярной циклизации борсодержащих 5- этинил-2’-дезоксиуридинов и получены изомерные им фурано[2,3- d]пиримидиновые формы.
Результаты, полученные в ходе выполнения настоящей работы, могут найти практическое применение. Синтезированные борсодержащие нуклеозиды были протестированы на цитотоксичность и антивирусную активность. Показано, что конъюгаты клозо-додекабората с 2’- дезоксиаденозином/аденозином не цитотоксичны. Следует отметить, что цвиттер-ионные производные 5-этинил-2’-дезоксиуридина с клозо- додекаборатом характеризуются более низкой токсичностью, чем ранее описанные конъюгаты тимидина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом, модифицированные по N3- и O4-положениям. На основании этого показана целесообразность дальнейших биологических испытаниях на предмет включения в ДНК и селективного накопления в раковых опухолях полученных конъюгатов в качестве потенциальных агентов для БНЗТ.
Целью настоящей работы является разработка эффективных подходов к синтезу новых конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами для потенциального использования их в качестве антивирусных и противоопухолевых препаратов.
Научная новизна и практическая значимость. Разработаны эффективные подходы к синтезу новых конъюгатов клозо-додекаборатного аниона и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с различными нуклеозидами. Представлен универсальный подход к синтезу конъюгатов клозододекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с аденозином и 2’- дезоксиаденозином. Получены новые пуриновые нуклеозиды, модифицированные сильным нуклеофильным центром в боковой цепи (NMe2-группой) по восьмому положению. Показано, что они раскрывают оксониевые циклы клозододекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с образованием соответствующих конъюгатов в виде четвертичных аммониевых солей. Таким образом, нами продемонстрирована универсальность используемого подхода к синтезу ряда конъюгатов полиэдрических гидридов бора с 2’-дезоксиаденозином/аденозином, при этом предложенный метод может быть использован для создания библиотеки подобных соединений, в которых гидроксильные группы углеводного остатка остаются свободными. Предложено два подхода к синтезу производных полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2’-дезоксиуридином. Синтезирован модифицированный 5-этинил-2’-дезоксиуридин с NMe2-группой в боковой цепи и изучено его взаимодействие с циклическими оксониевыми производными клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта. Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттер- ионных конъюгатов на основе борных кластеров с 5-этинил-2’-дезоксиуридином. Впервые проведена реакция кросс-сочетания по Соногашире терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-йод-2’-дезоксиурином. Это открывает простой двухстадийный путь к синтезу новых анионных 5-этинил-2’-дезоксиуридинов на основе бис(1,2- дикарболлид)кобальта. Изучена реакция внутримолекулярной циклизации борсодержащих 5- этинил-2’-дезоксиуридинов и получены изомерные им фурано[2,3- d]пиримидиновые формы.
Результаты, полученные в ходе выполнения настоящей работы, могут найти практическое применение. Синтезированные борсодержащие нуклеозиды были протестированы на цитотоксичность и антивирусную активность. Показано, что конъюгаты клозо-додекабората с 2’- дезоксиаденозином/аденозином не цитотоксичны. Следует отметить, что цвиттер-ионные производные 5-этинил-2’-дезоксиуридина с клозо- додекаборатом характеризуются более низкой токсичностью, чем ранее описанные конъюгаты тимидина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом, модифицированные по N3- и O4-положениям. На основании этого показана целесообразность дальнейших биологических испытаниях на предмет включения в ДНК и селективного накопления в раковых опухолях полученных конъюгатов в качестве потенциальных агентов для БНЗТ.