Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни

Подождите немного. Документ загружается.

Пробу с инсулином детям раннего возраста проводить не

рекомендуют, так как имеется опасность развития гипогли-

кемических реакций. Нагрузки проводят в различной после-

довательности в зависимости от того, какой тип гликогеноза

предполагают.

Гликемические и лактатемические кривые сравнивают со

стандартными и на их основании определяют тип гликогено-

за. Нагрузочные тесты довольно просто и быстро дают воз-

можность поставить предварительный диагноз гликогеноза,

что имеет важное значение для применения соответствующей

терапии.

На втором этапе для окончательного диагноза гликогено-

за проводят биохимические исследования биоптатов мышцы

или печени. В полученных тканях определяют содержание и

структуру гликогена и активность ферментов, принимающих

участие в его обмене: фосфорилазы, глюкозо-6-фосфатазы,

кислой α-глюкозидазы, фосфофруктокиназы и др. Определе-

ние содержания и структуры гликогена в форменных элемен-

тах и в цельной крови менее информативно.

Важную роль в диагностике гликогеновой болезни игра-

ют морфологические и гистохимические исследования пора-

женных тканей методом световой и электронной микроско-

пии. Они позволяют установить локализацию в структурах

клетки полисахаридов, установить форму накапливаемых ча-

стиц, выявить отсутствие специфического фермента [Розен-

фельд Е. Л., Попова И. А., 1979].

При биохимическом обследовании больных с агликогено-

зом в крови выявляют гипогликемию. Нагрузка галактозой

повышает содержание глюкозы и лактата в крови. На

втором этапе диагноз подтверждают определением активно-

сти фермента гликогенсинтетазы в форменных элементах

крови (эритроциты, лейкоциты), а также в биоптате печени.

Диагностика мукополисахаридозов

При мукополисахаридах в моче обнаруживают гиперамино-

ацидурию и мукополисахаридурию. В крови иногда отмеча-

ют увеличение холестерина, умеренную лейкопению, анемию.

У 50% больных в лейкоцитах периферической крови можно

обнаружить зернистость Альдера. При окраске по Маю —

Грюнвальду — Гимзе эта азурофильная зернистость окраши-

вается в фиолетовый цвет. По величине она превышает зер-

нистость эозинофилов. Зернистость Альдера рассматривают

220

как результат генерализованного отложения в клетках му-

кополисахаридов.

Проба Бери на мукополисахариды в моче. 15 капель мочи

наносят на фильтровальную бумагу и высушивают, после

чего бумагу помещают в раствор толуидинового синего (0,5 г

красителя растворяют в смеси из 50 мл ацетона и 50 мл

дистиллированной воды). Обесцвечивание фона достигается

последующим погружением бумаги в 10% раствор уксусной

кислоты. Реакция положительная при появлении пурпурной

окраски, которая обусловлена наличием в моче повышенно-

го количества дерматан- и гепарансульфатов, кератансуль-

фата, хондроитинсульфата.

Предварительный диагноз мукополисахаридоза можно

поставить также путем гистохимического исследования фиб-

робластов кожи и лейкоцитов: выявление ШИК-положитель-

ного материала и метахромазии.

Обычно указанных данных достаточфно для постановки

диагноза мукополисахаридоза, однако для уточнения его

формы на втором этапе проводят исследование культуры

фибробластов кожи или лейкоцитов, где можно выявить де-

фект фермента.

Диагностика внутриклеточных липоидозов

Общей характеристикой внутриклеточных липоидозов явля-

ется накопление липидов в клетках и изменение спектра ли-

пидов в биологических жидкостях. Надежных и легких в ис-

полнении скрининг-тестов для выявления этих нарушений в

настоящее время не разработано, однако некоторую предва-

рительную помощь в диагностике может оказать гистологи-

ческое и гистохимическое исследование клеток костного моз-

га, лимфатических узлов, лейкоцитов периферической крови

и кожных фибробластов.

При болезни Ниманна — Пика в периферической крови,

мазках из пунктата костного мозга, лимфатических узлов или

селезенки обнаруживают клетки Пика. В результате накоп-

ления в ретикулоэндотелиальных, мезодермальных клетках и

гистиоцитах вакуолей жира они увеличиваются, и протоплаз-

ма приобретает «пенистый» вид. Клетки Пика хорошо окра-

шиваются красками, выявляющими липиды (судан III, ос-

мий). Иногда в крови можно обнаружить умеренную гипер-

липидемию (это относится к общим жирным кислотам, об-

щему холестерину, нейтральному жиру).

221

При болезни Гоше в пунктатах из костного мозга, пече-

ни, селезенки, лимфатических узлов при микроскопировании

обнаруживают клетки Гоше. Это клетки эндотелия и гистио-

циты, в которых накапливается глюкоцереброзид керазин.

Для клеток Гоше более характерна фибриллярная структура

протоплазмы. Клетки Гоше окрашиваются эозиновой и пик-

риновой кислотами. Реактивом Шиффа эти клетки окраши-

ваются в пурпурный цвет, а Суданом III — в темно-оранже-

вый. В сыворотке крови повышено содержание кислой фос-

фатазы.

При болезни Тея — Сакса в периферической крови обна-

руживают вакуолизированные лимфоциты и повышенную ак-

тивность кетозо-1-фосфат-альдолазы. В моче — повышенное

количество имидазольных продуктов.

Для диагностики метахроматической лейкодистрофии

применяют реакцию с толуидиновым синим (тест Аустина).

10 мл мочи центрифугируют, надосадочную жидкость слива-

ют, а к осадку прибавляют 2 капли 2% водного раствора

толуидинового синего и размешивают стеклянной палочкой

в течение 1—2 мин. Затем наносят на предметное стекло,

накрывают покровным и рассматривают под микроскопом.

Тест считается положительным, если обнаруживают мета-

хроматические гранулы. Они золотистого цвета в виде гроз-

дей винограда на синем фоне.

Определение спектра липидов в биологических жидкостях

проводят методом хроматографии на силикагеле. Применив

этот метод, можно предварительно поставить нозологичес-

кий диагноз болезни Гоше, Ниманна — Пика, метахромати-

ческой лейкодистрофии. Однако для точного нозологического

диагноза необходимо выявить дефектный фермент и степень

снижения его активности, изофермент, определяющий оста-

точную активность фермента, что возможно только путем

постановки реакции субстрат — фермент.

Диагностика дефицита витаминов

Витамин В

. Для суждения о врожденной недостаточности

функций витамина B

можно определить обеспеченность им

организма при помощи ряда биохимических тестов. Уровень

поступления витамина с пищей определяют по суточной экс-

креции тиамина с мочой. Насыщенность организма витами-

ном B

исследуют по его содержанию, в свободной илифос-

форилированной форме, в эритроцитах. Косвенным указани-

222

ем на нарушение обмена витамина B

может служить повыше-

ние концентрации пировиноградной кислоты в сыворотке

крови и моче. Однако следует помнить, что пировиноградная

кислота может накапливаться в организме и при других

патологических состояниях наследственного и ненаследствен-

ного характера (асфиксии, внутричерепной родовой травме).

Наибольшую информацию дает определение тиаминзави-

симого фермента транскетолазы, активность которой снижа-

ется уже на ранних стадиях недостаточности тиамина. Ее

определение в гемолизате крови получило весьма широкое

распространение как специфический и чувствительный био-

химический тест для оценки обеспеченности организма ви-

тамином В

. Транскетолаза находится в эритроцитах, что

значительно упрощает биохимические исследования [Спири-

чев В. Б. и др., 1977].

К врожденным нарушениям обмена витамина В

проте-

кающим с тяжелыми изменениями нервной системы уже в

период новорожденности (острый тип течения), принадле-

жат подострая некротизирующая энцефаломиелопатия

(ПНЭ), тиаминзависимая форма болезни «моча с запахом

кленового сиропа» и тиаминзависимый лактатацидоз. Кли-

нико-биохимические исследования мало способствуют своев-

ременной диагностике ПНЭ. Отмечают гипогликемию, повы-

шение концентрации лактата, пирувата и аланина в крови

больных. Однако эти изменения не патогномоничны для

ПНЭ. Наиболее надежным методом диагностики ПНЭ яв-

ляется в настоящее время определение в моче или сыворот-

ке крови веществ, ингибирующих ТДФ—АТФ-фосфотрансфе-

разу, однако эти исследования проводятся только в хорошо

оснащенных лабораториях.

У больных тиаминзависимой формой болезни с запахом

мочи кленового сиропа на первом этапе в моче можно об-

наружить повышенное содержание лейцина, изолейцина и

валина, которые определяют специфический запах мочи. На

втором этапе применяют метод высоковольтного электрофо-

реза для количественного определения указанных выше ами-

нокислот в плазме крови. В культуре фибробластов кожи

определяют остаточную активность окислительного декар-

боксилирования разветвленных кетокислот.

При тиаминзависимом лактатацидозе в крови выявляют

гипогликемию, пировиноградную кислоту, лактат, аланин. На

втором этапе определяют активность фермента пируваткар-

боксилазы в биоптате печени.

223

Витамин В

. При подозрении на врожденные нарушения

обмена и функции витамина B

также в первую очередь не-

обходимо выяснить обеспеченность им организма путем оп-

ределения суточной экскреции ксантуреновой кислоты после

нагрузки триптофаном. Одним из ранних биохимических

проявлений недостаточности витамина В

является повышен-

ная экскреция метаболитов триптофана (кинуренина, ксан-

туреновой и кинуреновой кислот, 3-оксикинуренина, антра-

ниловой кислоты). Экскреция этих веществ может быть нор-

мальной, но она резко увеличивается при нагрузке L-трип-

тофаном (в 10—20 раз) из расчета 0,1 г/кг. Количественное

определение метаболитов триптофана проводят при помощи

тонкослойной хроматографии на силикагеле и флюоримет-

рическим методом.

Из врожденных нарушений обмена витамина В

на пер-

вом году жизни проявляются наследственная ксантуренурии

(синдром Кнаппа — Комровера), пиридоксинзависимый су-

дорожный синдром.

Витамин B

. К заболеваниям, обусловленным недостат-

ком витамина B

и проявляющимся в грудном возрасте, от-

носится метилмалоновая ацидурия. Обнаружено несколько

форм этого заболевания, в основе которых лежат различные

молекулярные нарушения обмена метилмалоновой кислоты:

нарушение образования дезоксиаденозилкобаламина (кофер-

ментдефицитная метилмалоновая ацидемия), дефект апо-

фермента метилмалонил-КоА-мутазы (апоферментдефицит-

ная метилмалоновая ацидемия), дефект метилмалонил-КоА-

рацемазы.

Для выяснения обеспеченности организма витамином B

необходимо определить его концентрацию в сыворотке кро-

ви, а также суточную экскрецию метилмалоновой кислоты,

которая при снижении ферментативной активности накапли-

вается в повышенных количествах в сыворотке крови и мо-

че. Нормальная экскреция метилмалоновой кислоты обычно

не превышает 2—5 мг в сутки, а при дефиците витамина B

достигает 800—1000 мг.

Диагностика метилмалоновой ацидурии на первом этапе

основана на определении экскреции метилмалоновой кисло-

ты с мочой (ММК) до нагрузки и после нагрузки аминокис-

лотами, которые являются предшественниками метилмало-

нил-КоА, например, валином. Биохимическое исследование

мочи проводят хроматографическим методом. Для более точ-

ного определения энзиматического дефекта необходимо про-

224

ведение исследований на лейкоцитах, культуре фибробластов

или тканях больного ребенка, полученных путем биопсии

[Спиричев В. Б., Барашнев Ю. И., 1977].

Фолиевая кислота. К заболеваниям, обусловленным на-

рушением метаболизма фолиевой кислоты, относят: фолат-

зависимую мегалобластическую анемию, врожденные нару-

шения ферментативного обмена фолиевой кислоты, некето-

тическую гиперглицинемию.

Как и при других нарушениях обмена витаминов, вначале

определяют суммарное содержание фолатов в плазме крови

микробиологическим методом с L. casei. В норме оно колеб-

лется от 5 до 20 мкг/л. При дефиците фолиевой кислоты

концентрация фолатов уменьшается до 3 мкг/л и ниже. Обес-

печенность организма фолиевой кислотой выявляют при по-

мощи теста на экскрецию формиминоглутаминовой кислоты

(ФИГК) после нагрузки гистидином (5—15 г). У

здоровых детей экскреция ФИГК колеблется от 0

до 10 мг в течение 8 ч, при дефиците фолиевой кислоты она

возрастает до 50—350 мг. Увеличивается также экскреция

уроканиновой кислоты, предшественника ФИГК. При не-

кетонической гиперглиценемии резко увеличиваются так-

же концентрация глицирина в крови и его экскреция с

мочой.

Биотин и никотиновая кислота. Заболевания, входящие в

эту группу и сопровождающиеся задержкой психомоторного

развития: кетотическая гиперглицинемия, р-метилкротоноил-

глицинурия, нарушения обмена никотиновой кислоты, бо-

лезнь Хартнупа.

Биохимическая диагностика первого этапа основывается

на выявлении в крови и моче повышенной концентрации гли-

цина, метилмалоновой кислоты, кетоацидоза при кетотичес-

кой гиперглиценемии; β-оксиизовалериановой кислоты и β-

метилкротоноилглицина при β-метилкротоноилглицинурии,

повышенной экскреции триптофана и индолуксусной кислоты

при нарушении обмена никотиновой кислоты; повышенной

экскреции индольных соединений (индолуксусной, индолмо-

лочной, индолпировиноградной кислот), гипераминоациде-

мии и аминоацидурии при болезни Хартнупа. Выделение ука-

занных выше соединений увеличивается при использовании

нагрузочных проб.

Витамин D. Заболевания, сопровождающиеся нарушени-

ем обмена витамина D и связанных с ним минеральных ве-

ществ: гипофосфатазия, витамин-D-зависимый рахит.

15—1788

225

Биохимическая диагностика гипофосфатазии основыва-

ется на частичном или полном отсутствии щелочной фосфа-

тазы в биологических жидкостях и тканях организма (сыво-

ротке крови, лейкоцитах, ткани печени) и накоплении в

плазме крови и моче фосфоэтаноламина. Иногда обнаружи-

вают гиперкальциемию. При витамин-D-зависимом рахите

биохимические нарушения сводятся к гипокальциемии, сни-

жению уровня фосфора в крови, гипераминоацидурии и по-

вышенной активности щелочной фосфатазы.

Эндокринные заболевания

Патогенез задержки психомоторного развития при эндокрин-

ных нарушениях может быть различным. Однако чаще всего

задержка возрастного развития грудных детей при эндокрин-

ных заболеваниях связана с выраженными метаболическими

сдвигами, которые сопровождаются гипоксией мозга, судо-

рогами, комой, изменениями мышечного тонуса, гипер- или

гиповозбудимостью. По клиническим проявлениям такие эн-

докринные заболевания напоминают болезни, обусловленные

врожденными ошибками метаболизма с острым началом.

Для их дифференциальной диагностики первостепенное зна-

чение имеют биохимические исследования биологических

жидкостей (табл. 24).

При других эндокринных заболеваниях, сопровождающих-

ся задержкой психомоторного развития в раннем возрасте,

выраженных метаболических сдвигов не наблюдается. Они

не начинаются остро, но их клиническая картина более спе-

цифична, в связи с чем их можно предварительно диагности-

ровать по клиническим признакам. Среди таких заболеваний-

наиболее известны врожденный гипотиреоз, синдром Лорен-

са — Муна — Барде — Бидля, различные другие виды ожи-

рения.

При гипотиреозе задержка психического развития соче-

тается с характерным внешним обликом больного: короткая

шея, широкий нос, узкие глазные щели, отечные веки, полу-

открытый рот с высунутым языком; редкие, ломкие волосы;

сухая, -грубая кожа. Патогенетически выделяют по крайней

мере 7 разновидностей гипотиреоза: незобный кретинизм,

5 видов зобного кретинизма и микседема с миопатией. Для

II типа зобного кретинизма, помимо описанных выше приз-

наков, характерна тугоухость или глухота, а для гипотирео-

за с миопатией — гипертрофия мышц конечностей, несмотря

на мышечную слабость.

226

Тaблицa 24. Биохимические сдвиги крови и мочи при эндокринных заболеваниях

Кровь

Моча

показатели

заболевания

показатели

заболевания

Метаболический ацидоз

Синдром Дебре — Фибигера

Низкий удельный вес

Синдром Конна, неса-

харный диабет

Снижение глюкозотоле-

рантности

Синдромы Конна, Лешке, Пра-

дера — Вилли, Мак-Карри

Щелочная реакция Синдром Конна

Гипогликемия

Синдромы Дебре — Фибигера,

Беквита — Видеманна, Мак-

Карри, гипогликемия ново-

рожденных

Гиперкалийурия Синдром Конна

Гиперкалиемия

Синдром Дебре — Фибигера Гипонатрийурия

Синдром Конна

Гипокалиемия

Синдром Конна

Гиперхлорурия

Синдром Дебре—Фиби-

гера

Гипокальциемия

Гипопаратиреоз новорожден-

ных

Альдостеронурия Синдром Конна

Гиперфосфатемия

Гипопаратиреоз новорожден-

ных

Повышение 17-кетостеро-

идов

Синдром Дебре —Фиби-

гера

Гипернатриемия

Синдром Конна

Снижение 17-кетостерои-

дов

Синдром Прадера —

Вилли

227

15*

Из различных форм ожирения, сочетающихся с задерж-

кой психического развития, гипогенитализмом, изменениями

прозрачных сред глаза и дегенерацией сетчатки, наиболее

известен синдром Лоренса — Муна — Барде — Бидля.

Факоматозы

В широком понимании к факоматозам относят заболевания,

при которых на коже и слизистых оболочках образуются-

пятна различного характера. Однако термин «факоматозы»

более принято использовать для обозначения системных и

генерализованных поражений, когда пятнообразование явля-

ется сопутствующим симптомом, указывающим на поражение

нервной системы и внутренних органов.

У детей первого года жизни чаще других факоматозов об-

наруживают нейрофиброматоз Реклингхаузена, туберозный-

склероз Бурневилля — Прингла, энцефалотригеминальный

ангиоматоз Штурге — Вебера, атаксию-телеангиэктазию

Луи-Бар. Факоматозы уже на первом году жизни могут со-

провождаться неврологическими нарушениями и задержкой

психомоторного развития. Последнюю наблюдают в основном

в случаях, которые дебютируют судорожным синдромом.

Наиболее ранним признаком, дающим основание заподоз-

рить заболевание, относящееся к группе факоматозов, явля-

ются различного рода изменения кожи и слизистых оболо-

чек: пигментированные и депигментированные пятна, ангио-

мы кожных сосудов, внутрикожные телеангиэктазии, фибро-

мы, папилломы.

Кожные изменения могут быть уже с рождения специфи-

ческими, свидетельствующими об определенной форме фако-

матоза. Например, ангиома лица при энцефалотригеминаль-

ном ангиоматозе располагается на ходу одной или несколь-

ких ветвей тройничного нерва, распространяясь иногда на

кожу век и конъюнктиву глаза, волосистую часть головы,

слизистые оболочки. В период новорожденности она бледно-

розового цвета, а позже становится более яркой и сопровож-

дается отеком и припухлостью окружающих тканей. Ангио-

мы чаще односторонние, но могут быть и двусторонние и

сочетаться с пятнами кофейного цвета.

Кофейные пятна на коже с рождения и опухоли нервных

стволов в коже и подкожной клетчатке, которые иногда

можно обнаружить в период новорожденности, а чаще во-

втором полугодии жизни, свидетельстуют о нейрофиброма-

228

тозе Реклингхаузена. Если нейрофиброматозные узлы лока-

лизуются по ходу черепных нервов, это приводит к парезу

соответствующих мышц. Но обычно поражаются слуховой

и зрительный нервы. При внутримозговой локализации по-

являются общемозговые и двигательные расстройства, иден-

тичные симптомам интрацеребральных опухолей. У детей со.

спинальной формой развиваются вялые парезы нижних ко-

нечностей с утратой сухожильных рефлексов, чувствитель-

ными нарушениями. Наряду с неврологическими нарушения-

ми, вызванными нейрофиброматозными узлами, расположен-

ными в веществе мозга, при нейрофиброматозе иногда отме-

чают задержку психического развития, обычно неглубокую.

Она может иметь место задолго до появления неврологичес-

ких симптомов. Реже при нейрофиброматозе наблюдают су-

дороги, которые при раннем появлении вызывают более выра-

женное отставание в развитии.

При других формах факоматозов — туберозном склерозе,

атаксии-телеангиэктазии—кожные изменения, наблюдаемые

на первом году жизни, неспецифичны. Кофейные пятна, ко-

торые иногда выявляются при этих заболеваниях, могут

иметь место и при других синдромах, не сочетающихся с по-

ражением нервной системы. Их обнаруживают и у здоровых

детей. Кожные изменения, характерные только для тубероз-

ного склероза,—аденомы сальных желез — обнаруживают в

возрасте 3—6 лет. Телеангиэктазии на коже, слизистых обо-

лочках и бульбарной конъюнктиве при синдроме Луи-Бар

также появляются в более старшем возрасте, однако в от-

дельных случаях неярко выраженные внутрикожные телеан-

гиэктазии можно наблюдать и у детей первого года жизни.

Следует подчеркнуть, что кожные изменения не всегда

являются признаком какой-либо формы факоматоза. Напри-

мер, у новорожденных и грудных детей часто бывают изо-

лированные гемангиомы в различных частях тела. Эти ге-

мангиомы не сочетаются с другими клиническими признака-

ми энцефалотригеминального ангиоматоза (глаукомой, судо-

рогами). Однако если у детей с кожными изменениями вы-

являют неврологическую симптоматику, указывающую на

локальное повреждение мозга (судороги, парезы), следует

провести тщательное обследование, так как, по данным ли-

тературы, в 10% случаев эти нетипично локализованные ан-

гиомы сочетаются с аномалиями развития сосудов мозга.

Таким образом, изменения кожи, легко обнаруживаемые

при осмотре ребенка, являются лишь начальным дифферен-

229