Янг Л., Моу Дж. Метаболизм соединений серы

Подождите немного. Документ загружается.

Тиоэфиры 83

Э T И О H И H

Замещение S-метильной группы в метионине остат-

ком этила вызывает глубокие изменения в его физиоло-

гических свойствах. Образующийся аналог—этионин

-S-CH

- CH

•

CH (NH

) • CO

— неспособен замещать в рационе метионин [108], и при

наличии его в пище скорость роста крыс уменьшается

[109]. Кроме того, недавно было показано, что при вве-

дении этионина резко повышается содержание жирных

кислот в печени голодающих крыс-самок [110]. Этот эф-

фект, вызываемый этионином, снимается путем одновре-

менного введения метионина, на основании чего можно

предполагать, что этионин действует как антагонист в

обмене метионина. Стекол и Вейсс [111] нашли, что при

скармливании крысам С

-этил-5

-этионина меченый

углерод появлялся во фракции креатина мочи и во фрак-

циях холина и креатина тканей. Происходит ли при этом

действительное трансэтилирование с образованием этил-

аналогов креатина и холина или превращение S-этиль-

ных групп в метальные группы, еще не известно. Сера

этионина в некоторой степени может использоваться для

синтеза цистеина, так как при введении крысам меченого

этионина вместе с бромбензолом выделяется п-бромфе-

нилмеркаптуровая кислота, меченная S

. Превращение

этионина в цистеин протекает, однако, слишком медлен-

но, чтобы удовлетворить нормальную потребность орга-

низма в цистеине. Имеются данные о возможном вклю-

чении этионина в белки и накоплении в печени образую-

щихся таким образом аномальных белков [112].

Изомеры цистатионина

и родственных ему соединений

Интересно сопоставить биохимические свойства четы-

рех изомеров цистатионина [113], структура которых при-

ведена ниже:

Глава III

-C-H

H-C-NH

L (+)-Циста-

тионин

H-C-NH

-C-H

D (—)-Циста-

тионин

H-C-NH

L (—)-алло-

Цистатионин

-C-H

D (-т)-алло-

Цистатионин

Установлено, что при добавлении к рациону, не содер-

жащему цистина и бедному метионином, только L-циста-

тионин и L-олло-цистатионин способны поддерживать

рост крыс. Кроме того, из всех четырех изомеров циста-

тионина только один L-алло-цистатионин оказался спо-

собным поддерживать рост крыс при добавлении совме-

стно с холином к корму, содержащему недостаточное ко-

личество метионина. Из результатов этих опытов был

сделан вывод, что в животном организме L-цистатионин

превращается в цистеин, а L-алло-цистатионин — в гомо-

цистеин.

Используя препараты ферментов печени, Энслоу и

Дю-Виньо [114] показали, что L-цистатионин расщеп-

ляется с образованием L-цистеина, тогда как D-изомер

подвергается этому превращению лишь в очень неболь-

шой степени. Эти данные согласуются с результатами,

полученными ранее в опытах на животных. h-алло-ш-

статионин расщепляется до гомоцистеина почти количе-

ственно. Рассмотрение структуры этого тиоэфира пока-

зывает, что продуктом его расщепления должен быть

D-гомоцистеин, который, как известно, способен заме-

щать в корме цистин [115], а также, возможно, замещать

метионин при добавлении в корм холина. Таким обра-

зом, механизм, обусловливающий способность L-алло-

цистатионина стимулировать рост животных, ясен. Экс-

Тиоэфиры 85

тракты печени также интенсивно расщепляют D-алло-

цистатионин, но в этом случае образуется главным обра-

зом цистеин, который, по-видимому, имеет D-конфигу-

рацию. Однако D-цистеин и D-цистин неспособны заме-

щать L-изомеры в корме крыс [116], и это объясняет

отсутствие биологической активности D-алло-цистатио-

нина.

В 1929 г. Кюстер и Ирион [117] путем обработки шер-

сти сульфидом натрия получили тиоэфир, который, как

можно теперь полагать, был идентичен цистатионину.

Через несколько лет второе соединение такого типа, на-

званное лантионином, выделили Хорн, Джонс и Рингел

[118] из продуктов кислотного гидролизата шерсти. Было

найдено, что жезо-форма этого симметричного тиоэфира

неспособна замещать цистин в корме крыс [119]. Вместе

с тем DL-лантионин оказался способным замещать ци-

стин как фактор роста [120], что объясняется, вероятно,

возможностью расщепления L-лантионина до L-цистеина.

—S—CH

I I I

CH, CH

H CO

H CH • NH

CH • NH

Лантионин

H CO

Гомолантионин

Гомолантионин, гомолог лантионина, также принимает

участие в обмене серы [121, 122]. В корме крыс он спосо-

бен замещать цистин, но (совершенно неожиданно) не

гомоцистин.

Исследование влияния восьми различных S-замещен-

ных производных цистеина и пяти S-замещенных гомоци-

стеина на рост крыс [30, 123] показало, что ни одно из

этих соединений не способно замещать цистин пищи. Та-

ким образом, наблюдается высокая структурная специ-

фичность в способности различных соединений образо-

вывать цистеин или гомоцистеин. Бинкли [43] исследо-

вал обмен этих тиоэфиров, используя частично очищен-

ные препараты расщепляющего цистатионин фермента,

Г лава

III

который он назвал „тноназой". Почти все исследован-

ные производные цистеина, хотя и в различной степени,

подвергались действию этого фермента, причем образо-

вывались тиолы путем разрыва связи между серой и

углеродной цепью цистеина. Эти данные объясняют по-

ведение тиоэфиров в организме животных. Так, напри-

мер, S-метил-Ь-цистеин расщепляется с образованием

метантиола, но не цистеина. Поскольку сам L-цистеин

образует сероводород, предполагали, что тионаза иден-

тична с цистеиндесульфгидразой. В присутствии боль-

ших количеств препарата этого фермента расщепля-

ются многие S-замещенные производные гомоцисте-

ина [124]. Таким образом, метионин и этионин превра-

щаются в соответствующие тиолы, а из гомоцистеина

образуется сероводород; S-карбоксиметил, S-карбокси-

этил- и S-карбоксипропилгомоцистеин также расщепля-

ются с образованием продуктов, содержащих сульфгид-

рильные группы.

Дезаминирование и ацетилирование

S-замещенных производных цистеина

и метионина

Было найдено, что некоторые S-замещенные произ-

водные цистеина и гомоцистеина, замещающие цистеин

пищи, повышают содержание кетокислот в моче. К этим

соединениям относятся этионин, S-фенилцистеин, S-бен-

зилцистеин и S-бензилгомоцистеин [103]. При скармлива-

нии двух последних соединений кроликам в моче живот-

ных появлялись соответствующие а-кетокислоты. Име-

ются данные, показывающие, что в образовании этих ке-

токислот принимают участие оксидазы L-аминокислот

почек и печени крыс, так как S-этил-Ь-цистеин и S-бен-

зил-Ь-цистеин могут служить субстратами для действия

этих ферментов [125]. Б-этил-ЬЬ-цистеин подвергается

действию D-аминокислотной оксидазы из тех же самых

источников [97]. Вместе с тем S-карбоксиметилцистеин

при введении кроликам не вызывает значительного уве-

личения выделения кетокислот. В опытах in vitro это со-

единение также в очень слабой степени подвергается

действию оксидаз аминокислот.

Тиоэфиры

Как указано в гл. II, различные ароматические со-

единения способны образовать конъюгаты в организме

животного, причем получаются И-ацетил-Б-замещенные

производные L-цистеина, или меркаптуровые кислоты.

S-замещенные производные L-цистеина ацетилируются в

организме, и образование меркаптуровых кислот, следо-

вательно, можно рассматривать как еще одну реакцию

обмена тиоэфиров. Стекол [126] и позднее Дю-Виньо, Вуд

и Бинкли [127] установили наличие этой реакции при вве-

дении крысам S-(я-бромфенил) -L-цистеина. Было также

показано ацетилирование 5-фенил-Б-цистеина [128] и S-

(п-хлорфенил)-L-цистеина [129] у крыс. Некоторые ука-

зания на общую природу этой реакции дает работа Ве-

ста и Матура [130], которые наблюдали образование

меркаптуровых кислот из двенадцати S-замещенных

производных L-цистеина. Было также показано, что этот

процесс имеет место у человека [131] и что он не ограни-

чивается производными L-цистеина, поскольку S-бензил-

гомоцистеин тоже ацетилируется в организме крысы и

кролика [132, 133].

Весьма интересна судьба различных S-замещенных

производных D-цистеина и D-гомоцистеина. Некоторые

из этих соединений подвергаются, кроме ацетилирования,

и оптической инверсии, тогда как другие сохраняют свою

конфигурацию частично или полностью. При изучении

использования D-аминокислот в организме крыс Дю-

Виньо, Вуд и Ириш [133] нашли, что S-бензил-О-цистеин

и S-бензил-О-гомоцистеин превращаются главным обра-

зом в Ы-ацетил-5-бензил-Е-цистеин и М-ацетил-5-бензил-

L-гомоцистеин соответственно. Полагают, что эти пре-

вращения происходят в результате первоначального дез-

аминирования с образованием соответствующей а-кето-

кислоты и последующего асимметрического реаминиро-

вания в сочетании с ацетилированием, в результате чего

образуется соответствующее производное L-аминокисло-

ты. S-Бензил-О-цистеин выделяется также в небольшом

количестве в виде рацемического ацетилпроизводного.

При скармливании или введении 5-(«-бромфенил)-0-ци-

стеина [127] образуется соответствующее N-ацетилпро-

изводное преимущественно D-конфигурации. Из этих дан-

ных ясно, что, кроме инверсии, происходящей путем

Г лава III

дезаминирования, может иметь место прямое ацетили-

рование D-изомера.

Бинкли, Вуд и Дю-Виньо [134] в дальнейшем пока-

зали, что S-фенил-О-цистеин, как и соответствующее

бензилпроизводное, подвергается главным образом ин-

версии, тогда как 5-(п-бромбензил)-0-цистеин аналоги-

чен 8-(я-бромфенил)-Е)-цистеину, поскольку оба они под-

вергаются непосредственно ацетилированию. Вместе с

тем 5-(п-бромбензил)-0-гомоцистеин полностью подвер-

гается инверсии. Таким образом, структура играет важ-

ную роль в обмене этих соединений. Возможно, что со-

хранение конфигурации D-изомера, где бы он ни встре-

чался, есть результат незначительной скорости дезами-

нирования, благодаря которой повышается вероятность

прямого ацетилирования.

Окисление тиоэфиров в сульфат

Исследования, касающиеся возможности превраще-

ния различных тиоэфиров в сульфат, показали, что вве-

дение животным не только метионина и некоторых изо-

меров цистатионина и лантионина, но и ряда других

тиоэфиров, содержащих метилтио- и этилтиогруппы, так-

же приводит к существенному увеличению содержания

сульфата в моче. К этим тиоэфирам относятся S-метил-

L-цистеин [135, 136], р-оксиэтилметилсульфид [137], ме-

тилтиоуксусная кислота

S-CH

-CO

и этилтиоуксусная кислота [137]

•

Простые сульфиды (диметил- и диэтилсульфиды), по-ви-

димому, в организме не окисляются [137, 138]. Это рас-

пространяется также на другие исследованные S-заме-

щенные производные цистеина и гомоцистеина [103, 135,

139], а также на тиодигликолевую кислоту [140]

S(CH

-CO-CO

и фенилтиоуксусную кислоту [92]

•

Тиоэфиры

Образование сульфата из некоторых изомеров циста-

тионина и лантионина происходит, вероятнее всего, путем

первоначального расщепления тиоэфирной связи, приво-

дящего к образованию L-цистеина. Имеются основания

предполагать, что при окислении других тиоэфиров так-

же происходит разрыв тиоэфирной связи, в результате

которого образуются более лабильные продукты обмена.

Так, например, при окислении S-метил L-цистеина L-ци-

стеин или цистин не образуются, так как это соединение

не способно замещать цистин в корме крыс [29, 30]. Со-

гласно данным Бинкли, Б-метил-Ь-цистеин может рас-

щепляться ферментативно при участии тионазы с обра-

зованием метантиола. Наличие этой реакции в качестве

первичной ступени распада могло бы объяснить образо-

вание сульфата, поскольку Канеллакис и Тарвер [141]

показали возможность окисления метантиола в сульфат.

Возможно также, что метилтиоуксусная и этилтио-

уксусная кислоты, которые окисляются как в организме

интактных животных, так и в срезах печени крысы [92,

137], при действии тионазы превращаются в соответ-

ствующие тиолы. Метилтиоуксусная кислота не способна

in vivo отдавать свою метальную группу путем переноса

на соответствующие акцепторы [142], но возможно, что

это соединение подвергается окислительному дезамини-

рованию, образуя формальдегид или муравьиную кисло-

ту и тем самым повышая содержание таогликолевой кис-

лоты или какого-либо частично окисленного ее производ-

ного. Браун и Шолфильд [143] показали, что при введе-

нии мыши натриевых солей бензилтиопропионовой и

этилтиопропионовой кислот в выдыхаемом ею воздухе

появляется фенилметантиол (бензилмеркаптан) и этан-

тиол соответственно. Но если при тех же самых условиях

ввести натриевые соли бензилтиоуксусной и этилтиоук-

сусной кислот, то образования тиолов не наблюдается.

Путем введения С

в карбоксильную группу было пока-

зано, что углерод углеродной цепочки этилтиожирных

кислот окисляется через цикл трикарбоновых кислот.

Это окисление тормозится в присутствии некоторых жир-

ных кислот — уксусной, пропионовой, масляной, а также

в присутствии малоновой и фторуксусной кислот и 2, 4-

динитрофенола. Для объяснения образования тиолов

Глава Ht

из алкилтиопропионовых кислот в отличие от алкилтио-

уксусных кислот была предложена следующая схема

превращения тиожирных кислот [143]:

R-S-CH

-CH

H P-

0LT

CJIE

S-CH

-CO

-H

R-S-CH

-CH

-CO

H ^

-). R-S-CO

ГИДР

ЛИ

% R-SH _

SO^-

Предположение об участии в этом процессе (3-окисления

возникло на основании наблюдений, показавших, что в

препаратах митохондрий из печени морской свинки этил-

тиоуксусная кислота образует производное кофермента А

[144].

ЛИТЕРАТУРА

1. Osborne Т. В., Mendel L. В., J. biol. Chem, 20, 351

(1915).

2. Mueller J. Н„ Proc. Soe. exp. Biol., N. Y, 19, 161 (1922).

3. Barger G„ Coyne F. Р, Biochem. J, 22, 1417 (1928).

4. Jackson R. W, Block R. J, Science, 74, 414 (1931).

5. R о s e W. С, K e m m e г e г К. S, W о m а с k M, M e r t z E. T,

Gunther J. К, McCoy R. Н, Meyer С. Е„ J. biol.

Chem, 114, Ixxxv (1936).

6. White А, В each Е. F, J. biol. Chem, 122, 219 (1937).

7. W omack М, Kemmerer К. S., Rose W. С, J. biol. Chem,

121, 403 (1937).

8. Womack М„ Rose W. С, J. biol. Chem, 141, 375 (1941).

9. Tarver Н, Schmidt С. L. A, J. biol. Chem, 130, 67 (1939).

10. Du Vigneaud V, Kilmer G. W, Rachele J. R„

Cohn М, J. biol. Chem, 155, 645 (1944).

11. Brand E, Cahill G. F, Harris M. M, J. biol. Chem,

109, 69 (1935).

12. Tarver H, Schmidt C. L. A, J. biol. Chem, 167, 387

(1947).

13. Reed L. J, Cavallini D, Plum F, Rachele J. R, du

V i g n e a u d V, J. biol. Chem, 180, 783 (1949).

14. Brown В. H, Lewis H. B, J. biol. Chem, 138, 717 (1941).

15. Rose W. C., Wood T. R, J. biol. Chem, 141, 381 (1941).

16. StekolJ. A, J. biol. Chem, 117, 147 (1937).

Литература

17. Stekol J. A., J. biol. Chem., 118, 155 (1937). .

18. Du Vigneaud V, Dyer H. M, Harmon J., J, biol. Chem,

101, 719 (1933).

19. Brand E, Block R. J, Kassell B, Cahill G. F, Proc.

Soc. exp. Biol, N. Y, 35, 501 (1936).

20. Nicolet B. H, J. Wash. Acad. Sci, 28, 84 (1938).

21. Toennies G, J. biol. Chem, 132, 455 (1940).

22. B i n к

e у F, J. biol. Chem, 155, 39 (1944).

23. Stetten D. jun, J. biol. Chem, 144, 501 (1942).

24. Brown G. B, Du Vigneaud V, J. biol. Chem, 137, 611

(1941).

25. Du Vigneaud V, Brown G. В, C h a n d

e r J. P, J. biol.

Chem, 143, 59 (1942).

26. Rachele J. R, Reed L. J, Kidwai A. R, Ferger M. F,

Du Vigneaud V, J. biol. Chem, 185, 817 (1950).

27. Du Vigneaud V, A Trail of Research in Sulfur Chemistry

and Metabolism and Related Fields. Ithaca, Cornell Univer-

sity Press, New York, 1952.

28. Tarver H, Tabachnick M, Fed. Proc, 12, 279 (1953).

29. Block R. J, Jackson R. W„ J. biol. Chem, 97, cvi (1932).

30. Armstrong M. D, Lewis J. D, J. biol. Chem, 189, 461

(1951).

31. Dyer H. M, d u Vigneaud V, J. biol. Chem, 108, 73

(1935).

32. Jones C. B, d u Vigneaud V, J. biol. Chem, 120, 11

(1937).

33. Binkley F, du Vigneaud V, J. biol. Chem, 144, 507

(1942).

34. BinkIey F, Anslow W. P. jun, du Vigneaud V, J.

biol. Chem, 143, 559 (1942).

35. С a г г о 11 W. R, Stacy G. W, du V i g n e a u d V, J. biol.

Chem, 180, 375 (1949).

36. Matsuo Y, Greenberg D. M, J. biol. Chem, 215, 547

(1955).

37. Dent С. E, Science, 105, 335 (1947).

38. Binkley F, Okeson D, J. biol. Chem, 182, 273 (1950).

39. Binkley F, J. biol. Chem, 191, 531 (1951).

40. Binkley F, Christensen G. M, Jensen W. N, J.

biol. Chem, 194, 109 (1952).

41. Chatagner F, Tabechian H, Bergeret B-. Biochiro,

biophys. Acta, 13, 313 (1954).

Г лава III

42. Armstrong М. D, Binkley F, J. biol. Chem, 174, 889

(1948).

43. В i п к

е у F, J. biol. Chem, 186, 287 (1950).

44. Canellakis Е. S, Fed. Proc, 11, 194 (1952).

45. Challenger F, Walshe J. М, Biochem. J., 59, 372 (1955).

46. W а

s h е J. M Quart. J. Med., 22, 483 (1953).

47. Du Vigneaud V, Harvey Lect., 38, 39 (1942—1943).

48. Du Vigneaud V, Proc. Amer. phil. Soc, 92, 127 (1948).

49. Butz L. W., d u Vigneaud V, J. biol. Chem, 99, 135 (1932).

50. L e w i s H. B, J. Nutr, 10, 99 (1935).

51. Du Vigneaud V, Chandler J. P, Moyer A. W, K e p-

p e

D. M, J. biol. Chem, 128, cviii (1939).

52. Du Vigneaud V., Dyer H. M., Kies M. W., J. biol. Chem,

130, 325 (1939).

53. D u Vigneaud V, Chandler J. P., Moyer A. W,

Keppel D. M, J. biol. Chem, 131, 57 (1939).

54. D u Vigneaud V, Cohn M, Chandler J. P,

Schenk J. R, Simmonds S, J. biol. Chem, 140, 625

(1941).

55. D u V i g n e a u d V, Verly W. G. L, Wilson J. E, Rachele J. R,

Ressler C, Kinney J. M, J. Amer. chem. Soc., 73, 2782 (1951).

56. Keller E. B, Rachele J. R., du Vigneaud V, J. biol.

Chem, 177, 733 (1949).

57. S i m m о n d s S, Cohn M, Chandler J. P, d u Vig-

neaud V, J. biol. Chem, 149, 519 (1943).

58. Keller E. B, Boissonnas R. A, du Vigneaud V, J.

biol. Chem, 183, 627 (1950).

59. Schenk J. R, Simmonds S, Cohn M, Stevens С. M,

du Vigneaud V, J. biol. Chem, 149, 355 (1943).

60. Simmonds S„ du Vigneaud V., J. biol. Chem, 146, 685

(1942).

61. Borsook H, Dubnoff J. W, J. biol. Chem, 132, 559

(1940).

62. Borsook H, Dubnoff J. W, J. biol. Chem, 160, 635

(1945).

63. Borsook H., Dubnoff J. W, J. biol. Chem, 171, 363 (1947).

64. Perlzweig W. A, Bernheim M. L. C, Bernheim F,

J. biol. Chem, 150, 401 (1943).

65. Cantoni G. L, J. biol. Chem, 189, 203 (1951).

66. Cantoni G. L, J. biol. Chem, 189, 745 (1951).

67. C a n t p n i G. L, J. biol. Chem, 204, 403 (1953).