Янг Л., Моу Дж. Метаболизм соединений серы

Подождите немного. Документ загружается.

Литература

128. Snoke J. E., Bloch К., J. biol. Chem., 199, 407 (1952).

129. Snoke J. E., Y а n а г i S., Bloch К., J. biol. Chem, 201, 573

(1953).

130. S п о к е J. E., J. biol. Chem., 213, 813 (1955).

131. Snoke J. E., Bloch К., J. biol. Chem., 213, 825 (1955).

132. О

s о п С. К., В i п к

е у F., J. biol. Chem., 186, 731 (1950).

133. Binkley F., О Ison С. К., J. biol. Chem., 188, 451 (1951).

134. Hird F. J. R., Springell P. H., Biochem. J, 56, 417 (1954).

135. Hanes С. S., Hird F. J. R., Isherwood F. A, Nature,

Lond., 166, 288 (1950).

136. К i п о s h i t a J. H., В а 11 Е. G., J. biol. Chem., 200, 609 (1953).

137. Fodor P. J, Miller A, Neidle A, Waelsch H., J. biol.

Chem., 203, 991 (1953).

138. F г u t о n J. S., Yale J. Biol. Med., 22, 263 (1950).

139. NeubergC, Biochem. Z, 49, 502 (1913).

140. Dakin Н. D, Dudley Н. W, J. biol. Chem, 14, 155 (1913).

141. Dakin Н. D, Dudley Н. W, J. biol. Chem, 14, 423 (1913).

142. LohmannK, Biochem. Z, 254, 332 (1932).

143. Hopkins F. G, Morgan Е. J, Biochem. J, 42, 23 (1948).

144. Crook E. M, Law K, Biochem. J, 46, xxxvii (1950).

145. Racker E, Fed. Proc., 9, 217 (1950).

146. RackerE., J. biol. Chem, 190, 685 (1951).

147. Krimsky I, Racker E, J. biol. Chem, 198, 721 (1952).

148. Racker E, Krimsky I, J. biol. Chem, 198, 731 (1952).

149. Colowick S, Lazarow A, Racker E, Schwartz D. R,

Stadtman E, Waelsch H, (Editors) Glutathione, New

York, Academic Press, 1954.

150. Lynen F, Reichert F, Angew. Chem., 63, 47 (1951).

151. LipmannF., Science, 120, 855 (1954).

152. Hoagland M. B, Novelli G. D, J. biol. Chem, 207, 767

(1954).

153. Levintow L., Novelli G. D., J. biol. Chem, 207, 761 (1954).

154. Novelli G. D, Physiol. Rev, 33, 525 (1953).

155. Govier W. M, Gibbons A. J, Arch. Biochem. Biophys, 32,

349 (1951).

156. Jones M. E, Lipmann F, Hilz H, Lynen F, J. Amer.

chem. Soc., 75, 3285 (1953).

157. Lynen F, Fed. Proc, 12, 683 (1953).

158. LynenF., Nature, Lond, 174, 962 (1954).

159. Green D. E, Biol. Rev, 29, 330 (1954).

160. Lynen F, Annu. Rev. Biochem, 24, 653 (1955).

Г лава III

161. Reed L. J, Physiol. Rev., 33, 544 (1953).

162. Gunsa Ius I. C., J. cell. сотр. Physiol., 41, 113 (1953).

163. Green D. E., Science, 115, 661 (1952).

164. Sanadi D. R, Littlefield J. W., Bock R. M., J. biol.

Chem., 197, 851 (1952).

165. Sehweet R. S., C h e s

о с к K-, J. biol. Chem., 199, 749

(1952).

166. Tanret C., J. Pharm. Chim., Paris, 30, 145 (1909).

167. Barger G, Ewins A. J, J. chem. Soc, 2336 (1911).

168. Hunter G, Eagles B. A, J. biol. Chem, 65, 623 (1925).

169. B e n e d i с t S. R, N e w t о n E. В, B e h r e J. A, J. biol. Chem,

67, 267 (1926).

170. Newton E. B, Benedict S. R, Dakin H. D, Science, 64,

602 (1926).

171. Hunter G, Eagles B. A, J. biol. Chem, 72, 123 (1927).

172. Leone E, Mann T, Nature, Lond, 168, 205 (1951).

173. Mann T., Leone E., Biochem. J, 53, 140 (1953).

174. Heath H, Rimington C„ Glover T, Mann T,

LeoneE., Biochem. J, 54, 606 (1953).

175. Melville D. B, Horner W. H, Otken C. C„ Lud-

wig M. L, J. biol. Chem, 213, 61 (1955).

176. Melville D. B, Otken С. C„ Kovalenko V, J. biol.

Chem, 216, 325 (1955).

177. Melville D. B, Horner W. H, Lubschez R, J. biol.

Chem, 206, 221 (1954).

178. Melville D. B, Eich S„ J. biol. Chem, 218, 647 (1956).

179. Baldridge R. C, Lewis H. B, J. biol. Chem, 202, 169

(1953).

180. Melville D. B, Eich S, Ludwig M. L, Fed. Proc, 15,

314 (1956).

181. Melville D. B, Horner W. H, J. biol. Chem, 202, 187

(1953).

182. Heath H., Biochem. J, 54, 689 (1953).

183., Wingo W. J, Lewis H. B, J. biol. Chem, 165, 339 (1946).

184. Hill R. M, Lewis H. B, J. biol. Chem, 59, 557, 569 (1924).

185. Westerman B. D, Rose W. C, J. biol. Chem, 79, 423

(1928).

186. Westerman B. D, Rose W. C„ J. biol. Chem, 75, 533

(1927).

187. Westerman B. D, RoseW C, J. biol. Chem, 79, 413 (1928).

188. Canellakis E. S„ Fed. Proc, 11, 194 (1952).

Литература

189. Canellakis Е. S., Tarver H., Arch. Biochem. Biophys-, 42,

446 (1953).

190. Black S„ Wright N. G, Fed. Proc, 15, 222 (1956).

191. Smith W. J, Pflug. Arch. ges. Physiol, 57, 418 (1894).

192. S n о w G. A, Biochem. J, 63, 9P (1956).

193. Peters R. A, Stocken L. A, Thompson R. H. S, Na-

ture, Lond, 156, 616 (1945).

194. Waters L. L., Stock C., Science, 102, 601 (1945).

195. YoungL., Science, 103, 439 (1946).

196. Stocken L. A, Thompson R. H. S„ Physiol. Rev, 29, 168

(1949).

197. Peters R. A, Spray G. H„ Stocken L. A, Collie С. H,

Grace M. A, Wheatley G. A, Biochem. J, 41, 370

(1947).

198. Simpson S. D, Young L, Biochem. J, 46, 634 (1950).

199. Tamboline B, Matheson A. T, Zbarsky S. H, Bio-

chem. J, 61, 651 (1955).

200. Stocken L. A, Thompson R. H. S, Biochem. J, 40, 548

(1946).

201. Spray G. H, Stocken L. A, Thompson R. H. S, Bio-

chem. J, 41, 362 (1947).

5 Зак. 2552.

Г л а в a III

ТИОЭФИРЫ

МЕТИОНИН

Хотя метионин был открыт позднее других аминокис-

лот, накоплено уже много данных относительно его роли

в живом организме. Эти данные не только преобразили

наши представления об обмене серы, но имели также

важное значение для понимания других сторон межуточ-

ного обмена. Главные реакции обмена, которым подвер-

гается метионин, суммированы в следующей схеме:

Белки

Метионин включается в белки и, кроме того, участвует

в образовании цистеина и цистина. Он служит также ис-

точником метильных групп, необходимых для синтеза

многих метилированных соединений, например холина,

Тиоэфиры

креатина и адреналина. Кроме того, при превращении

в цистеин метионин участвует в ряде других реакций,

описанных в предыдущей главе, в частности в образова-

нии таурина и сульфата. У животных в количественном

отношении наиболее важные процессы из приведенных

выше (не считая синтеза белка) —образование цистеина

и перенос 5-метильной группы. Образование таких соеди-

нений, как метантиол, а-кетометилтиомасляная кислота

и а-кетомасляная кислота, наблюдается лишь при специ-

альных условиях; при обычных же условиях эти кислоты,

вероятно, образуются только в небольших количествах.

Тем не менее они могут играть в организме немаловаж-

ную роль, и относительное значение соответствующих

реакций представляет собой аспект обмена метионина,

требующий дальнейшего изучения.

Десульфирование и транссульфирование

Существует, по-видимому, не менее четырех возмож-

ных путей удаления серы из молекулы метионина: 1) пе-

ренос серы с образованием цистеина и цистина; 2) от-

щепление в виде сероводорода; 3) отщепление в виде

метантиола, 4) перенос тиометил-группы с образованием

5'-метилтиоаденозина.

Образование цистеина и транссульфирование. Из всех

процессов обмена метионина первым был детально изу-

чен процесс превращения метионина в цистин. Осборн

и Мендель [1] в 1915 г. в серии опытов по исследованию

роста крыс установили важное значение цистина в пита-

нии животных. В течение многих лет полагали, что эта

аминокислота является незаменимой частью пищи.

В 1922 г. Мюллер [2] открыл метионин как серусодер-

жащую составную часть белка; строение метионина уста-

новили в 1928 г. Барджер и Койн [3]. Спустя три года

Джексон и Блок [4] сделали важное открытие, показав,

что метионин, так же как цистин, может поддерживать

рост крыс, получающих диету Осборна и Менделя с низ-

ким содержанием цистина. Аналогичные данные были

сообщены и другими исследователями [5, 6]. Эти резуль-

таты в то время расценивались как доказательство того,

Г лава III

что в качестве питательных веществ обе аминокислоты

взаимозаменимы. Но работа Вомака, Кеммерера и

Роуза [7] показала, что незаменимой аминокислотой

является метионин, а цистин надо добавлять в пищу

только тогда, когда количество метионина в ней ниже

определенного уровня. В этих случаях цистин действи-

тельно становится незаменимым компонентом пищи. Об-

разование цистеина представляет собой одну из основ-

ных реакций обмена метионина, и поэтому присутствую-

щий в корме цистин может снижать пищевую потреб-

ность в метионине [8].

Прямое доказательство превращения метионина в ци-

стин было получено в 1939 г. Тарвером и Шмидтом [9].

Эти авторы показали, что цистин, выделенный из вновь

выросших волос крыс, получавших 5

-метионин, содер-

жал значительное количество изотопа. Спустя несколько

лет Дю-Виньо, Килмер, Рейчел и Кон [10] поставили

опыт, в котором они в течение 35 дней вводили крысам,

находящимся на «бесцистиновой» диете, метионин, мечен-

ный стабильным изотопом серы S

; из волос, выросших

у крыс за этот период, они выделили S

-HHCTIIH в таком

количестве, которое указывало на то, что около 80%

его было синтезировано из введенного метионина. Это

превращение было доказано также в опытах на больных

цистинурией, у которых введенный метионин повышал вы-

деление цистина с мочой

[11 —13]

и содержание его в

плазме [14]. Кроме того, Роуз и Вуд [15] нашли, что в тка-

нях крыс, содержащихся на бесцистиновой диете, к кото-

рой был добавлен метионин, содержание цистина было

такое же, как у крыс, получающих диету с цистином. По-

казано также, что у животных метионин участвует в

синтезе таурохолевой и меркаптуровых кислот [16, 17].

Для объяснения механизма образования цистина из

метионина были выдвинуты различные предположения.

Некоторые группы исследователей предполагали, что

первоначальной ступенью в этом процессе является де-

метилирование. В подтверждение этой точки зрения

Дю-Виньо, Дайер и Хармен [18] показали, что у расту-

щей крысы цистин в пище может быть с одинаковой эф-

фективностью замещен как гомоцистином, так и метио-

нином. В 1936 г. Бранд и сотрудники [19] высказали пред-

Тиоэфиры

положение, согласно которому образование цистеина

происходит путем деметилирования метионина с обра-

зованием гомоцистеина и последующим переносом серы

гомоцистеина на трехуглеродное соединение — а-амино-

акриловую кислоту CH

= C(NH

)CO

OH. Предположе-

ние о роли а-аминоакриловой кислоты как источника уг-

леродной цепи цистеина впервые было высказано Ни-

коле [20]. Теннис [21] предложил схему, согласно которой

при взаимодействии метионина и серина образуется про-

межуточное сульфониевое соединение, при распаде кото-

рого образуется цистеин.

В настоящее время считают, что механизм этой реак-

ции объединяет главные реакции схем Бранда и Тенниса.

Во-первых, метионин подвергается деметилированию с

образованием гомоцистеина, который затем реагирует с

серином, образуя промежуточный тиоэфир. Это соедине-

ние расщепляется либо восстановительным, либо гидро-

литическим путем, причем образуется цистеин и второй

продукт реакции:

•

I I

I I +Серии

•

'I I

H CO

СН2—S—СН2 СН2

•

I I I

CH • NH

—CH • NH

+ Неизвестный продукт

—> I I I

CH • NH

H CO

Путем указанных реакций сера метионина передается

трехуглеродной цепочке серина; Бинкли [22] описал этот

процесс как транссульфирование. Стеттен [23] получил

убедительные данные об участии серина в этой реакции.

Он нашел, что при скармливании Ы

-серина крысам

содержание N

в цистине белков тела составляет 5%

от введенного серина и в 5 раз выше содержания его

Г лава III

в глутаминовой кислоте. Это свидетельствует о невоз-

можности переноса N

непрямым путем, например пу-

тем переаминирования- В опытах Дю-Виньо и сотруд-

ников [10] было доказано, что в синтезе цистина непо-

средственно используется только сера метионина, но не

его углеродный скелет. Эти авторы нашли, что у крыс

после введения метионина, меченного С

(в положении

P и 7) и S

, цистин вновь выросших волос содержит

только S

и не содержит изотопа углерода.

Промежуточный продукт, образующийся в реакции

превращения метионина в цистеин, — тиоэфир цистатио-

нин —был синтезирован в 1941 г. Брауном и Дю-Виньо

[24]. Найдена, что L-изомер цистатионина может заме-

щать цистин в корме крыс. Впоследствии Дю-Виньо и

сотрудники [26] подтвердили превращение цистатионина

в цистеин, показав, что у крыс, получавших цистатионин,

меченный S

, цистин во вновь выросших волосах обла-

дает радиоактивностью. У больных цистинурией мечен-

ный S

тиоэфир вызывал появление радиоактивного ци-

стина в волосах и моче [27]. Методом хроматографии на

бумаге 5

-цистатионин и S

-UHCTHH были обнаружены в

печени животных после введения S

-MeraoHHHa [28]. Та-

ким образом, участие цистатионина в синтезе цистина

можно считать установленным.

Метионин, гомоцистеин и некоторые их производные

(см. стр. 81) являются, по-видимому, единственными ор-

ганическими соединениями серы, которые могут действо-

вать в качестве предшественников цистеина у животных.

При исследовании различных гомологов метионина, а

именно метилцистеина [29, 30], гомометионина [31]

•

(CH

)

•

CH (NH

)

•

и гексаметионина [32]

S (CH

)

•

CH (NH

)

•

оказалось, что эти соединения не заменяют цистин в кор-

ме крыс.

Ряд данных об образовании цистина у животных был

получен в опытах со срезами и экстрактами тканей. Бин-

кли и Дю-Виньо [33] наблюдали, что при инкубации ме-

тионина со срезами речени образуется в небольших

Тиоэфиры

количествах цистин. При замене метионина гомоцистеи-

том наблюдался повышенный синтез цистеина, который

гще более усиливался при дальнейшем добавлении се-

рина. Реакция протекала в анаэробных условиях и лишь

в тех случаях, когда использовали L-изомеры обеих ами-

нокислот. Образующийся цистеин был выделен в виде

цистина, и было найдено, что он имеет L-конфигурацию.

Удалось также показать, что в срезах и экстрактах

печени из L-цистатионина образуется L-цистеин [34],

однако природа второго продукта, образующегося при

распаде цистатионина, полностью еще не установлена.

Можно предполагать, что происходит скорее гидролити-

ческий распад, чем восстановление, и что при этом более

вероятно образование гомосерина, чем а-аминомасляной

кислоты. Основанием для такого предположения служит

образование а-кетомасляной кислоты при анаэробной ин-

кубации цистатионина с экстрактами из печени крыс; при

этих условиях гомосерин превращается в а-кетомасляную

кислоту, тогда как из а-аминомасляной кислоты и других

возможных продуктов реакции, таких, как треонин и го-

моцистеин, эта кислота не образуется [35]. Мацуо и Грин-

берг [36] показали, что гомосерин представляет собой

продукт обмена метионина и выделяется в моче. Другой

продукт обмена метионина был идентифицирован как

а-аминомасляная кислота, которая, по прежним сообще-

ниям Дента [37], является составной частью крови и мочи

человека и выделяется в повышенных количествах после

введения метионина. Это соединение может образовы-

ваться из метионина следующим путем:

Метионин —>• Гомосерин —> а-Кетомасляная кислота —>-

—> а-Аминомасляная кислота.

Бинкли [38, 39] изучал фермент из печени крыс, рас-

щепляющий цистатионин, а также фермент, осуществ-

ляющий синтез этого тиоэфира из гомоцистеина и се-

рина. Он получил данные, показывающие, что оба фер-

мента активируются пиридоксальфосфатом [40]. Если

этот витамин играет роль в транссульфировании, то при

отсутствии его в пище животных следует ожидать сни-

жения синтеза цистеина из метионина. В таких случаях

Глава ill

может происходить накопление и даже выделение про

межуточных продуктов обмена, образующихся на те>

стадиях процесса, в которых не участвует пиридоксин

В связи с этим представляет некоторый интерес сооб-

щение Шатанье и сотрудников [41] о том, что в моче крыс

с недостаточностью витамина B

было обнаружено со-

единение, которое при определении методом хроматогра-

фии на бумаге напоминало цистатионин.

У животных реакция транссульфирования, по-видимому,

фактически необратима [42]. У микроорганизмов, однако,

наблюдается другая картина, так как многие из них в

норме удовлетворяют свои потребности в метионине за

счет синтеза его из цистина или цистеина (см. гл. IX).

Другие пути десульфирования метионина. Образова-

ние сероводорода из метионина может, вероятно, проис-

ходить и у животных, поскольку в их организме проис-

ходит деметилирование метионина с образованием гомо-

цистеина, и при действии фермента гомоцистеиндесульф-

гидразы можно ожидать образование сероводорода (см.

стр. 45). Бинкли [43] впервые сообщил об образовании

метантиола из метионина в препаратах тканей млекопи-

тающих. Позднее эти данные подтвердил Канелла-

кис [44], используя метионин, меченный С

(в метальной

группе) и S

. Было найдено, что из а-кетоаналога ме-

тионина этот тиол образуется быстрее, на основании чего

можно предположить, что дезаминирование метионина

предшествует десульфированию. Вместе с тем эта реак-

ция может иметь сходство с распадом цистатионина, и

образование гомосерина может происходить в результате

гидролитического распределения. Челленджер и Уэлш[45]

недавно обнаружили метантиол в моче больного с мас-

сивными некрозами печени. Появление тиола в моче со-

провождалось заметным повышением содержания ме-

тионина в плазме — состояние, наблюдаемое и в других

случаях различных заболеваний паренхимы печени [46].

Можно полагать, что образование тиола происходит в

том случае, когда главный путь обмена метионина —

траисметилирование и образование цистеина — перегру-

жен или нарушен и когда концентрация метионина в

крови и тканях повышается значительно выше нормаль-

ного уровня.