Янг Л., Моу Дж. Метаболизм соединений серы

Подождите немного. Документ загружается.

Другие органические серусодержащие соединения 143

в образовании пенициллиновой части пенициллина [64].

Стивене и сотрудники [65—68] получили сходные резуль-

таты, используя меченый цистин, валин и другие соеди-

нения. Отношение этих аминокислот и фенилуксусной

кислоты к структуре молекулы бензилпенициллина по-

казано ниже:

Глицин, L-серин и муравьиная кислота служат источни-

ками атомов углерода для образования |3-лактамного

кольца [63, 69], возможно вследствие того, что эти со-

единения могут служить предшественниками L-цистеина.

Роль метионина и глутатиона в синтезе пенициллина мо-

жно объяснить тем же путем. Уксусная кислота действует

как предшественник цистеина и валина и поэтому ее

углерод включается в {З-лактамное кольцо и в пеницил-

линаминовую часть молекулы пенициллина. Пеницилл-

амин как таковой не участвует в синтезе пенициллина.

Судьба введенных пенициллинов. При введении жи-

вотным пенициллины быстро проникают в большинство

тканей, но лишь в незначительной степени — в централь-

ную нервную систему. В спинномозговой жидкости они

обнаруживаются только в ничтожных количествах [70].

Пенициллины быстро выводятся с мочой, причем около

40—50% их количества, введенного парентерально, вы-

водится этим путем в течение первого часа. Примерно

80% пенициллинов выделяется с мочой через почечные

канальцы, и этот процесс может быть заторможен путем

одновременного введения других веществ, например

натриевой соли и-аминогиппуровой кислоты или карон-

амида (4'-карбоксифенилметансульфонанилида), кото-

рые выделяются таким же путем. Некоторое количество

пенициллинов выделяется также с желчью.

-CHj-CO I-NH-CH—CH , C(OL),

Фенилуксусная L-Цистеин L-Валин

кислота

144

Г лава III

Пенициллины, особенно я-гептилпенициллин, подвер-

гаются в организме частичному расщеплению. Это про-

исходит в желудке путем кислотного гидролиза и в ки-

шечнике под действием бактерий. В некоторой степени

пенициллины, возможно, инактивируются и в крови в

результате гидролиза или взаимодействия их с белками

и аминокислотами. Кроме того, многие исследователи

обнаружили в сыворотке животных термолабильный

фактор, при действии которого снижается активность

пенициллина [71, 72]. Пенициллины расщепляются in

vitro в присутствии

тканей [73], но не установлено, яв-

ляется ли это расщепление ферментативным процессом.

Различные бактерии, в том числе грамположитель-

ные и грамотрицательные, образуют фермент пеницил-

линазу и поэтому способны инактивировать пеницилли-

ны. У бактерий рода Bacillus, например В. subtilis, этот

фермент выделяется организмом в окружающую среду;

у других он остается внутри клетки, как внутриклеточ-

ный компонент. По данным Эбрехема и Чейна [52], а

также других авторов, в животных тканях пеницилли-

наза отсутствует.

Антабус

Тетраэтилтиурамдисульфид, или антабус, обнаружен-

ный Холдом, Якобсеном и Ларсеном [74], сходен с циан-

амидом и некоторыми другими соединениями в том от-

ношении, что он способен вызывать у человека и живот-

ных высокую чувствительность к спирту.

)

NC-S-S-C-N - (C

)

Il Il

S S

Антабус

Для бактерий и низших организмов антабус токси-

чен, возможно, в связи с его выраженной способностью

образовывать комплексы с металлами, например с

медью. Для высших животных он мало токсичен и яв-

ляется ценным препаратом при лечении алкоголизма.

При введении спирта людям и животным, предваритель-

но получавшим антабус, в крови и тканях накапливается

Другие органические серусодержащие соединения

145

ацетальдегид [75, 76]. Наблюдаемые при этом симп-

томы можно отнести главным образом за счет действия

ацетальдегида, поскольку аналогичная картина наблю-

дается при введении этого соединения [77]. Местом дей-

ствия антабуса, по-видимому, является печень, в кото-

рой он оказывает тормозящее действие на обмен ацет-

альдегида [78, 79]. Кьельдгаард [80] в опытах in vitro

подтвердил это, показав, что антабус служит мощным

ингибитором альдепидоксидазы печени кролика.

Согласно данным Холда, Якобсена и Ларсена [81],

антабус быстро исчезает из крови опытных животных.

Диэтилдитиокарбаминовая кислота (C

Hs)

•

H —

один из продуктов его обмена — выделена в значитель-

ных количествах из мочи кроликов [82]. Исследуя обмен

антабуса, меченного S

, Элджарн [83] нашел, что при

введении его через рот крысам и человеку около 80%

этого соединения всасывается в кишечном тракте. Часть

его выделяется в неизменном виде вместе с диэтилдитио-

карбаминовой кислотой, а большая часть окисляется до

сульфата. Элджарн отметил, что при введении S

-aHTa-

буса S

заметно накапливается в тканях, причем у крыс

это наблюдается главным образом в надпочечниках,

печени и селезенке. Распределение серы в различных

тканях при введении антабуса и дисульфида углерода

оказалось примерно одинаковым, что дало основание

предполагать наличие связи между обменом этих двух

веществ. Позже было доказано, что препараты печени

крысы расщепляют антабус до дисульфида углерода

[84]. Считают, что первоначально антабус превращается

в присутствии трифосфопиридиннуклеотида в диэтилди-

тиокарбаминовую кислоту, из которой затем образуется

дисульфид углерода и диэтиламин. При введении анта-

буса крысам per os дисульфид углерода был найден в

выдыхаемом воздухе.

Дисульфид углерода

Дисульфид углерода представляет собой токсичное

вещество, оказывающее вредное действие «а нервную

ткань. Мак-Ки и сотрудники [85] изучали скорость

10 Зак. 2552.

146

Г лава III

всасывания и выделения дисульфида углерода у людей,

собак и кроликов. Они показали, что с выдыхаемым воз-

духом выделяется небольшое количество дисульфида

углерода, задержанного в организме после вдыхания па-

ров этого соединения; большая его часть выделяется с

мочой в виде неорганического сульфата и неидентифи-

цированных органических соединений серы. Позднее,

изучая судьбу меченного S

дисульфида углерода у мор-

ских свинок и мышей, Штритматтер, Питере и Мак-Ки

[86] нашли, что около 30% удержанной в организме S

выделяется с мочой, главным образом в виде неоргани-

ческого сульфата.

Тиоацетамид

Продолжительное введение тиоацетамида крысам

вызывает у них поражения печени [87, 88] и рак желч-

ных протоков [89]. Нигард, Элджарн и Никкен [90] син-

тезировали это соединение, меченное S

, и показали, что

при подкожном введении его крысам большая часть S

выделяется с мочой в первые 24 часа после инъекции.

Большая часть тиоацетамида подвергается обмену, по-

скольку лишь 25% этого соединения выделяется с мочой

в неизменном виде, а сера остальной части оказывается

в моче во фракции неорганической серы и общего суль-

фата.

Тиомочевина

В первоначальных работах по обмену тиомочевины

у кроликов было показано, что большая часть этого со-

единения выделяется без изменения с мочой; окисления

его серы в сульфат установлено не было [91]. При вве-

дении 5

-тиомочевины крысам было, однако, обнару-

жено, что хотя большая часть соединения выделяется с

мочой как таковое, все же небольшая часть его серы

(12%) обнаруживается во фракции сульфата мочи [92].

В этих опытах было также найдено, что S

накапли-

вается в щитовидной железе, где, как было установлено

позднее [93], происходит окисление тиомочевины в суль-

фат.

Другие органические серусодержащие соединения 147

При лечении тиреотоксикоза [94] при помощи тиомо-

чевины у больных наблюдали наличие в выдыхаемом

воздухе вещества со сладковатым запахом. При введе-

нии в терапевтических целях 2-тиоурацила или 4-метил-

2-тиоурацила появления этого вещества не наблюда-

лось; как полагают Челленджер и Чарлтон [95], оно

представляет собой диметилсульфид, образующийся из

тиомочевины.

Сульфамиды

Вслед за открытием химиотерапевтических свойств

n-аминобензолсульфамида и некоторых его производных

обмен этих соединений у человека и животных был под-

вергнут тщательному изучению {96]. Было установлено,

что главные изменения сульфамидов в организме свя-

заны с ацетилированием аминных ароматических групп

и образованием фенолов, которые затем соединяются с

серной и глюкуроновой кислотами. При изучении обме-

на 3

-сульфапиридина у кроликов Topn и сотрудники

[97] нашли, что почти вся S

выделяется с мочой в те-

чение 3 дней; значительных количеств S

во фракции

неорганической серы или общего сульфата они не обна-

ружили. Из этих данных было сделано заключение, что

ароматические группы сульфамидов не подвергаются

реакциям обмена. Это не относится, однако, к сульфа-

мидам типа R • SCb • NH

, где R — гетероциклическое

кольцо. Клапп [98] недавно показал, что при внутривен-

ном введении 2-бензотиазолсульфамида собакам с мо-

чой выделяется соединение глюкуроновой кислоты с

2-меркаптобензотиазолом:

N N

^Jl

•

" * Ц

N j О

Ч As Z

scvnh

' 4As/

* ls/\s/

•

CH • [СН (OH)J

• CH • CO

Это открытие очень интересно, поскольку восстановле-

ние сульфамида в тиол в процессе обмена и соединение

тиола с глюкуроновой кислотой ранее показано не было.

Ю*

148

Г лава III

ЛИТЕРАТУРА

1. Najjar V. A, Holt L. Е. jun, J. Amer. med. Ass, 123, 683

(1943).

2. Harris D. L, Fed. Proc., 12, 214 (1953).

3. Chevillard L, Thoai N. Van, Bull. Soc. Chim. biol, Paris,

33, 1147 (1951).

4. Leuthardt F, Nielsen H, Helv. chim. acta, 35, 1196

(1952).

5. Eich S, Cerecedo L. R, J. biol. Chem, 207, 295 (1954).

6. R о s s i - F a n e 11 i A, Siliprandi N, Fasella P, Sili-

prandi D, Salvetti M, Experientia, 10, 73 (1954).

7. Foa P. P, Weinstein H. R, Smith J. A, Greenberg M,

Arch. Biochem. Biophys, 40, 323 (1952).

8. S i

i p r a n d i D, Navazio F, Acta med. scand, 142, 147

(1952).

9. Siliprandi D, Siliprandi N, Nature, Lond, 169,329

(1952).

10. Iacono J. M, Wolf G, Johnson В. C, Fed. Proc. 12, 223

(1953).

11. McCarthy P. T, Cerecedo L. R., Brown E. V, J. biol.

Chem, 209, 611 (1954).

12. Borsook H, Buchman E. R., Hatcher J. B., Yost D. M.,

McMillan E, Proc. nat. Acad. Sci., Wash, 26, 412 (1940).

13. I а с о n о J. M, Doctoral Thesis, University of Illinois, Urbana

Illinois (1954).

14. Fujita A, Numata I, 18th Annu. Meeting, Jap. Biochem.

Soc, Oct. 7 (1942).

15. Fujita A, Numata I, Seikagaku, 18, 63, 325, 339 (1944).

16. Fujita A, Matsukawa D, J. Biochem, Tokyo, 35, 89 (1942).

17. Dohi K, J. Biochem, Tokyo,

35 ,

419 (1942).

18. Green R. G, Carlson W. E, Evans C. A, J. Nutr, 21,

243 (1941).

19. Evans C. A, Carlson W. E, Green R. G, Amer. J. Path,

17, 79 (1942).

.20. Sealock R. R, Livermore A. H, Evans C. A, J. Amer.

chem. Soc, 65, 935 (1943).

21. Sealock R. R, White H. S„ J. biol. Chem, 181, 393 (1949).

22. Shibata J, Chang C, Vitamins, Japan, 1, 209 (1948).

23. Weswig P. H, Freed A. M, Haag J. R, J. biol. Chem,

165, 737 (1946).

Литература

10?

24. Evans Е. Т. R, Evans W. С., Biochem. J., 44, ix (1949).

25. Fuj'ita A., Advanc. Enzymol., 15, 389 (1954).

26. Walsh L. B., Grieff D., Pinkerton H., Fed. Proc, 11,

432 (1952).

27. Krampitz L. 0, Woolley D. W„ J. biol. Chem, 152, 9

(1944).

28. Sealock R. R, Davis N. C, J. biol. Chem, 177, 987 (1949).

29. W a t к i n J. E, Thomas A. J, Evans W. C„ Biochem. J,

54, xiii (1953).

30. Wright L. D, Cresson E. L, Skeggs H. R, Wood T. R,

Peck R. L, Wolf D. E, Folkers K, J- Amer. chem.

Soc, 74, 1996 (1952).

31. Wright L.D., Cresson E. L, Valiant J, Wolf D. E.,

Folkers K-, J. Amer. chem. Soc, 76, 4163 (1954).

32. Lardy H. A, Peanasky R„ Physiol. Rev, 33, 560 (1953).

33. Lichstein H. C„ Umbreit W. W„ J. biol. Chem, 170, 329

(1947).

34. Ochoa S„ Mehler A, Blanchard M. L, Jukes Т. H,

Hoffmann С. E, Regan M, J. biol. Chem, 170, 413

(1947).

35. Moat A. G, Lichstein H. C„ Arch. Biochem. Biophys, 48,

300 (1954).

36. Lardy H. A, Potter R. L, Elvehjem C. A, J. biol. Chem,

169, 451 (1947).

37. Shive W, Rogers L. L, J. biol. Chem, 169, 453 (1947).

38. Lardy H. A, Potter R. L, Burris R. H, J. biol. Chem,

179, 721 (1949).

39. Koser S. A, Wright M. H, Dorfman A, Proc. Soc. exp.

Biol, N. Y, 51, 204 (1942).

40. Stokes J. L, Larsen A, Gunness M, J. biol. Chem,

167, 613 (1947).

41. Plaut G. W. E, Lardy H. A, J. biol. Chem, 186, 705 (1950).

42. Macleod P. R, Grisolia S, Cohen P. P, Lardy H. A,

J. biol. Chem, 180, 1003 (1949).

43. Lichstein H. C, Umbreit W. W, J. biol. Chem, 170,

423 (1947).

44. Shanmuga Sundaram E. R. B, Tirunarayanan M. 0,

Sarma P. S„ Curr. Sci., 22, 211 (1953).

45. Williams W. L, Broquist H. P, Snell E. E, J. biol.

Chem, 170, 619 (1947).

46. Macleod P. R, Lardy H. A, J. biol. Chem., 179, 733 (1949).

150

Г лава III

47. Fraenkel-Conrat J, Fraenkel-Conrat Н, Biochim.

biophys. Acta, 8, 66 (1952).

48. Baxter R. M., Quastel J. H., J. biol. Chem., 201, 751 (1953).

19. Wright L. D, Driscoll C. A, J. Amer. chem. Soc, 76,

4999 (1954).

50. W r i g h t L. D, Driscoll C. A, Boger W. P, Proc. Soc.

exp. Biol, N. Y, 86, 335 (1954).

51. Thoma R. W, Peterson W. H, J. biol. Chem, 210, 569

(1954).

52. Abraham E. P, Chain E, Nature, Lond, 146, 837 (1940).

53. Henry R. J, Housewright R. D, J. biol. Chem, 167, 559

(1947).

54. Chain E., Florey H. W„ Abraham E. P., Heatley N. G,

Antibiotics, Vol. II, p. 1137. London. Oxford University Press

(1949).

55. Gale E. F, T а у

о r E. S, J. gen. Microbiol, 1, 314 (1947).

56. K r a m p i t z L. 0, Werkman С. H, Arch. Biochem, 12, 57

(1947).

57. Cooper P. D, J. gen. Microbiol, 13, 22 (1955).

58. Cooper P. D, J. gen. Microbiol, 10, 236 (1954).

59. Chain E, Antibiotics, Vol. II, p. 965. London: Oxford Univer-

sity Press (1949).

60. Howell S. F, Thayer J. D, Labaw L. W, Science, 107,

299 (1948).

61. Lester Smith E, Hockenhull D. J. D, J. appl. Chem,

2, 287 (1952).

62. Arnstein H. R. V, Grant P. T, Biochem. J, 55, v (1953).

63. Arnstein H. R. V, Grant P. T., Biochem. J, 57, 353, 360

(1954).

64. Arnstein H. R. V, Clubb M. E, Biochem. J, 60, xxxiv

(1955).

65. Stevens C. M, Vohra P, Inamine E, Roholt 0. A,

jun, J. biol. Chem, 205, 1001 (1953).

66. Stevens C. M, Vohra P, Moore J. E, De Long C. W, J.

biol. Chem, 210, 713 (1954).

67. Stevens C. M, Vohra P, De Long C. W, J. biol. Chem,

211, 297 (1954).

68. Stevens C. M, Inamine E, De Long C. W, J. biol. Chem,

219, 405 (1956).

69. Martin E, Berky J, Godzesky C, Miller P, Tome J,

Stone R. W, J. biol. Chem, 203, 239 (1953).

Литература

10?

70. Florey Н. W, Jennings М. A, Antibiotics, Vol. II, p. 1254.

London: Oxford University Press (1949).

71. Holmes L. F, Lockwood J. S, Amer. J. med. Sci., 207,

267 (1944).

72. Watts P. S., McLeod D. H., J. сотр. Path, 56, 170

(1946).

73. Florey H. W, Jennings M. A, Antibiotics, Vol. II, p. 1267.

London: Oxford University Press (1949).

74. Hald J, Jacobsen E, Larsen V, Acta pharm. tox, Kbh,

4, 285 (1948).

75. Hald J, Jacobsen E, Acta pharm. tox, Kbh. 4, 305 (1948).

76. Larsen V, Acta pharm. tox, Kbh. 4, 321 (1948).

77. A s m u s s e n E, Hald J, Larsen V, Acta pharm. tox,

Kbh. 4, 311 (1948).

78. J а с о b s e n E„ Larsen V, Acta pharm. tox, Kbh, 5, 285

(1949).

79. H a

d J, Jacobsen E., L a r s e n V, Acta pharm. tox, Kbh.

5, 298 (1949).

80. K j e

d g a a r d N. 0, Acta pharm. tox, Kbh. 5, 397

(1949).

81. Hald J, Jacobsen E, Larsen V, Acta pharm. tox, Kbh.

5, 179 (1949).

82. Domar G, Fredga A, Linderholm H, Acta chem. scand,

3, 1441 (1949).

83. Eldjarn L, Scand. J. clin. Lab. Invest, 2, 198, 202 (1950).

84. Johnston C. D, Prickett C. S, Biochim. biophys. Acta,

9, 219 (1952).

85. McKee R. W„ Kipe

C„ Fountain J. H, Riskin A. M,

Drinker P, J. Amer. med. Ass, 122, 217 (1943).

86. Strittmatter C. F, Peters T, McKee R. W„ Arch.

industr. Hyg., 1, 54 (1950).

87. Fitzhugh 0. G, Nelson A. A, Science, 108, 626 (1948).

88. Ambrose A. M, DeEds F, Rather L. J, J. industr. Hyg,

31, 158 (1949).

89. Gupta D. N, Nature, Lond, 175, 257 (1955).

90. Nygaard 0, Eldjarn L, Nakken K. F, Cancer Res,

14, 625 (1954).

91. Blood F. R, Lewis H. B, J. biol. Chem, 139, 413 (1941).

92. Schulman J, Jun. Keating R. P, J. biol. Chem, 183.

215 (1950).

93. Schulman J, jun, J. biol. Chem, 186, 717 (1950).

152

Г лава III

94. Astwood Е. В., J. Amer. med. Ass, 122, 78 (1943).

95. С h а 11 е n g е г F, Charlton P. Т, J. chem. Soc, р. 424

(1947).

96. W i 11 i a m s R. Т, Detoxication Mechanisms. London: Chapman

and Hall (1947).

97. Bray H. G, Francis G. E, Neale F. C, Thorpe W. V,

Biochem. J, 46, 267 (1950).

98. Clapp J. W, J. biol. Chem, 223, 207 (1956).