Воробьев С.И. Неионогенные поверхностно-активные вещества. Физико-химические и биологические свойства
Подождите немного. Документ загружается.
-
по
растворимости
в
посреднике
(в
Н-гексане);
-
по
растворимости
в
посреднике
(В
воде);
-
по
количеству
недофторированных
примесей
и
токсичности.
Эти
исследования
выявили
ряд
качественных
закономерностей.
Если
построить
гомологичный
ряд
перфторуглеродов,
то
имеет
место
уменьшение
скорости
их
выведения
из
организма
с
ростом
молекулярного
веса
вместе
с
одновременным
увеличением
стабильности
приготовляемых
из
них
эмульсий.
Такая
ситуация
не
вызывает
удивления,
так
как
одновременно
с
ростом
веса
растет
и
поверхность
молекул.
Вес
(масса)
ПФОС
-
это
гравитационный
показатель,
а на
молекулярном
уровне
-
силы
индуцированные
поверхностными
зарядами
молекул.
Разница
в
величинах
сил
тяготения
грандиозная
(если
вспомнить,
что
отношение
сил
тяготения
и
электрического
опалкивания,
например
для
двух
электронов,
составляет
2,4'10·43).
В
результате
исследования
свыше
50
перфторуглеродов
удалось
выявить
следующую
закономерность
для
перфторуглеродных
соединений
с
одинаковым
числом
углеродных
атомов:
с
увеличением
числа
циклов
или
наличием
гетероатомов
в
молекуле
стабильность
эмульсии
повышается,
но
при
этом
замедляется
выведение
ПФОС
из
организма.
Другими
словами:
линейные
ПФОС
дают
менее
стабильные
эмульсии,
чем
моноциклические;
моноциклические
менее
стабильны,
чем
бициклические
и
т.д.
Например,
линейный
ПФ
ОС
перфтороктилбромИд
C
e
F
17
Br
с
молекулярным
весом
499
имеет
период
полувыведения
из
организма
4
дня;
двух
циклический
перфтордекалин
C
1o
F
18
с
молекулярным
весом
462
имеет
период
полувыведения
7
дней,
а трех
цепочечный
перфтортрибутиламин
с
гетероатомом
(азота)
в
середине
C
12
F
27
N
с
молекулярным
весом
671
имеет период
полувыведения
900
41
www.mitht.ru/e-library
дней.
Эти
наблюдения
не
противоречат
качественной
кnассификации
по
молекулярному
весу,
так
как
увеличение
цикnов
или
появление
гетероатомов
приводит
к
росту
молекулярного
веса
молекулы
ПФОС.
Однако
зависимость
увеличения
числа
цикnов
от
роста
молекулярного
веса,
как
правило,
имеют
корреляцию
меньше
1
и
не является
монотонной
функцией.
Например,
если
циклы
сшиваются
без
гетероатомов,
как,
например,
в
перфтордекалине,
то
увеличение
молекулярного
веса
с
ростом
числа
циклов
замедляется.
Такая
циклизация
одновременно
ведет
к
потере
при
переходе
от
цикла
к
циклу
двух
атомов
фтора,
Т.е.
потере
38
массовых
единиц.
С
другой
стороны,
если
циклы
сшиваются
через
гетероатом,
например
азот
или
кислород,
то
в
ряде
случаев
может
и
не
происходить
потери
атомов
фтора,
а
наоборот,
молекулярный
вес
может
увеличиваться
быстрее
за
счет
присоединения
массы
гетероатома.
Если
гетероатомом служит
кислород,
то
вес
увеличивается
на
16
единиц;
если
азот,
то
на
15.
Оказалось,
что,
чем
ниже
температура
кипения
(выше
давление
паров)
перфторуглеродов
в
гомологичных
рядах,
тем
быстрее
они
выводятся
из
организма
и
тем менее
стабильные
эмульсии
из
них
можно
изготовить.
Эта
закономерность
следует
из
классической
теории
идеальных
газов
-
уравнения
состояния
(формула
Менделеева
-
Клапейрона):
I1
P
VlmT=R
где,
11
-
масса
одного
моля
газа,
Р
-
давление,
V -
объем,
т
-
масса
газа,
Т
-
температура,
R =
const
-
универсальная
газовая
постоянная
Ридберга
R = 8317
Дж/К.
кмоль
42
www.mitht.ru/e-library
Чтобы
перейти
от
модели
идеального
газа
к
реальным
жидким
средам
Хильдебрандом
е
1949
г.
был
предложен
показатель
а,
который
учитывает
зависимость
отклонения
теплоты
испарения
от
температуры
кипения,
так
как
«вялое»
испарение
и
плавление
соединений
идет
непрерывно
и
начинается
далеко
от
температуры
их
кипения:
а
= [(
ЛН
v
-
RT)
/ V ri
12
где,
IlH
v
•
теплота
испарения;
т
-
температура
кипения;
V
т
•
мольный
объем
Было
обнаружено,
что
показатель
а в
гомологичных
рядах
ПФОС
линейно
связан
с
логарифмом
выведения
ПФОС
через
легкие.
Теплота
испарения
определялась
из
наклона
кривой
зависимости
давления
паров
для
каждого
фторуглерода.
По
сути,
показатель
а
характеризует
приведенное
к
единице
мольного
объема
давление
внутри
ПФОС,
определяющее
выход
молекул
ПФОС
из
жидкой
фазы
в
газообразную.
КЛассификация
ПФОС
по
температуре
кипения
и
давлению
паров
не
противоречит
двум
приведенным
выше
формулам,
так
как
для
жидких
ПФОС
существует
тенденция
уменьшения
температуры
кипения
с
уменьшением
молекулярного
веса (Исикава
Н.,
1990).
Следует
заметить,
что
экспресс·метод
определения
скорости
выведения
ПФОС
из
организма
через
дыхательные
пути,
использующийся
при
скрининге
ПФОС,
также
носит
качественный
характер.
Суть
его
состоит
в
том,
что
мышам
внутрибрюшинно
вводят,
например,
100
мкл
чистого
ПФОС,
затем
помещают
их
в
герметичную
камеру,
через
которую
с
заданной
скоростью
пропускают
кислород.
Выдыхаемый
мышами
газ
43
www.mitht.ru/e-library
анализируется
газожидкоcrным
хроматографом,
и
тем
самым
определяется
количество
фторуглеродов
в
выдыхаемом
воздухе.
Недостаток
этого
метода
состоит
в
том,
что
определенная
часть
ПФОС
может
выводиться
из
организма
другими
путями,
а
не
только
в
виде
выдыхаемых
паров.
Кроме
того,
стремление
(В
погоне
за
скоростью
выведения)
использовать
ПФОС
с
низкой
температурой
кипения
и
большим
давлением
паров
может
привести
к
нежелательным
биологическим
эффектам
(к
эмболии
легких
или
к
значительной
реактогенности
эмульсий
-
активации
комплемента).
Растворимость
перфторуглеродов
в
посреднике
(Н-гексане).
Это
физическое
свойство
перфторуглеродов
коррелирует
с
предыдущими
и
является
показателем
как
выведения
ПФОС
из
организма,
так
и
стабильность
эмульсии.
Растворимость
ПФОС
в
Н-гексане
определяли
по
критической
температуре
растворения
равных
объемов
фторуглерода
и
Н-гексана.
Полученные
экспериментальным
путем
данные
показали,
что
растворимость
ПФОС
Н-гексане
увеличивается
в
ряду:
трициклы,
бициклы,
алкилмоноциклы,
парафины,
линейные
ПФОС.
Как
уже
отмечалось,
скорость
выведения
их
из
организма
меняется
В
обратном
порядке,
а
стабильность
эмульсии
-
в
прямом.
Однако
и
этот
показатель
является
качественным,
хотя
он
характеризует
липофильность
ПФОС,
то
есть
спОСОбность
их
растворяться
в
мембранах
клеток,
а
в
случае
использования
липидов
как
эмульгаторов
характеризует
степень
присоединения
липидов
к
перфторуглеродным
частицам.
Растворимость
ПФОС
в
воде
не
значительна,
так
как
они
обладают
низкими
значениями
поверхностной
энергии.
Если
их
сравнивать
с
водой,
то
поверхностное
натяжение
воды
72
дин/см
при
20
ОС,
а
поверхностное
натяжение
перфторуглеродов
в
большинстве
случаев
не
поднимается
выше
20
мН/м
(20
дин/см).
У
жидких
ПФОС
оно
обычно
10-20
MH/M,
что
44
www.mitht.ru/e-library
указывает
на
чрезвычайно
низкую
величину
их
молекулярного
взаимодействия.
Жидкости
с
поверхностным
натяжением
выше
20
мН/м
не
смачивают
поверхности
ПФОС,
а
жидкие
ПФОС
не
смешиваются
с
ними.
Н-гексан,
имеющий
поверхностное
натяжение
19
дин/см,
растекается
по
поверхности
некоторых
ПФОС
и
смешивается
с
ними.
Однако
в
случае
растворения
ПФОС
в
Н-гексане
путь
выведения
определяется
«липофильностью»
ПФОС
и
идет
через
липидные
мембраны,
в
том
числе
и
легких.
В
этом
случае
ПФОС
удаляется
вместе
с
выдыхаемым
воздухом.
В
случае
растворения
ПФОС
в
воде
путь
определяется
изменением
«ГИДРОфобности»
ПФОС
и
идет
по
водному
пути
через
почки,
тканевую
жидкость
и
мочу.
Кроме
того,
растворимость
ПФОС
в
воде
характеризует
устойчивость
эмульсий
в
кровеносном
русле,
а так
же
устойчивость
их
при
хранении
в
водной
фазе.
Другими
словами,
эти
два
показателя
являются
дополняющими
друг
друга.
Итак,
все
предложенные
до
настоящего
времени
закономерности
по
отбору
ПФОС
для
создания
газотранспортных
эмульсий
не
противоречат
друг
другу,
но
носят
качественный
характер,
и
могут
служить
только
ориентирами
в
предварительном
отборе
ПФОС
для
создания
эмульсий
перфторуглеродов
медико-биологического
применения.
Для
получения
стабильных
эмульсий
необходимо
эмульгируемое
вещество
перфторуглероды
в
малый
вводить
объ~м
дисперсионной
среды,
содержащий
большое
количество
эмульгатора
-
проксанола.
При
этом
получается
достаточно
концентрированные
эмульсии
ПФОС.
Наиболее
часто
встречающийся
метод
получения
дисперсных
систем
на
основе
перфторсоединений
и
проксанола
является
диспергация
или
гомогенизация
(дезинтеграция)
в
одной
камере
высокого
давления
гомогенизатора.
При
этом
методе
субмикронную
эмульсию
45
www.mitht.ru/e-library
получают
за
счет многократного
(многоциклового)
прохождения
(эмульгации)
многокомпонентной
смеси
из
нескольких
или
одного
перфторуглерода
и
поверхностно-активного
вещества
через
одну
камеру
высокого
давления
с
гомогенизирующей
микрощелью,
при
давление
от
50
до
1500
атмосфер.
Недостатком однокамерного
метода
гомогениэационного
способа
получения
перфторуглеродных
эмульсий
является
длительная
эмульгация
перфторуглеродов:
9-10
циклов
прохождения
эмульсии,
состоящей
из
ПАВ
и
ПФОС
через
камеру
высокого
давления
и
невозможность
получения
концентрированных
эмульсий
(свыше
40%).
Так,
например,
для
получения
10
условных
литра
20%
эмульсии
проксанольно-перфторуглеродной
(ПАВ+ПФОС)
на
одной
рабочей
камере
высокого
давления
потребуется
3-4
условных
часа,
или
9-10
циклов
эмульгации
эмульсии,
что
связано
с
низкой
эффективностью
работы
основной
рабочей
камеры
гомогенизатора,
в
которой
происходит
образование
эмульсии.
Это
приводит
к
длительному
нахождению
оператора
в
стерильном
боксе
и
возможной
разстерилизации
(осеменению)
эмульсии.
Для
создания
метода
получения
дисперсных
систем
на
основе
kонцентрированных
проксанольно-перфторуглеродных
эмульсий
и
уменьшения
времени
получения
эмульсий,
был
разработан
метод
двухкамерного
получения,
за
счет
последовательного
включения
к
основной
рабочей
камере
гомогенизатора
дополнительной
(второй)
аналогичной
рабочей
камеры
гомогенизацион~IOГО
прибора
и
буферной
ёМКОСТИ,
выравнивающей
давление
между
двумя
камерами,
работающими
в
различных
режимах.
Поставленная
задача
решалась
тем,
что
в
данном
методе
получения
дисперсных
систем
на
основе
проксанольно-
перфторуглеродных
эмульсий
составов,
включающем,
получение
46
www.mitht.ru/e-library
перфторуглеродной
эмульсии
смешиванием
суммарного
количества
перфторуглеродов
с
эмульгирующим
агентом
проксанолом
и
многократную
гомогенизацию
полученной
смеси
с
помощью
гомогенизатора
высокого
давления,
согласно
новой
проксанольно-перфторуглеродную
эмульсию
получают
модели,
струйно-
капельным
пропусканием
многокомпонентной
смеси перфторуглеродов
в
раствор
проксанола
через
основную
и
дополнительную
(вторую)
камеру
гомогенизатора
высокого
давления,
расположенных
последовательно
и
буферную
емкость,
между
ними,
выравнивающую
давление.
Метод
осуществляется
следующим
образом:
для
получения
предэмульсии
(микронных
размеров),
смесь
ПФОС
поступает
струйно
-
капельно
из
верхней емкости
А
по
трубопроводу
в
нижнюю
емкость
Б
с
эмульгатором
-
проксанолом
и
через
трубопровод
эмульсия
поступает
в
основную
рабочую
камеру
В
гомогенизатора,
при
высоком
«ударном»
давлении
в
контуре
гомогенизатора
350-1500
атм.
Предэмульсия
из
основной
рабочей
камеры
В
гомогенизатора,
под
высоким
«ударным»
давлением
350-1500
атм.,
поступает
через
трубопровод
в
буферную
ёмкость
Г,
из
ёмкости
через
трубопровод
эмульсия
поступает
в
дополнительную
(вторую)
рабочую
камеру
ВВ
гомогенизатора,
из
дополнительной
камеры
эмульсия
поступает
через
трубопровод
в
основную
ёмкость
Б.
Первый
цикл
получения
предэмульсии
замыкается:
эмульсия
вместо
одной
гомогенизационной
обработки
(<<раздрОбления»
до
субмикронных
размеров)
в
основной
камере
гомогенизатора
получила
дополнительную
(вторую)
равноценную
обработку
(<<раздробление»)
во
второй
рабочей
камере
высокого
давления,
что
в
2
раза
сокращает
время
приготовления
наноэмульсии.
После
второго
цикла
эмульгации,
полностью
аналогичного
первому
циклу,
за
исключением
давления
гомогенизации,
которое,
начиная
со
47
www.mitht.ru/e-library
второго
цикла,
в
дальнейшем
не
меняется
и
составляет
200-800
атм.,
начинается
четвертый
цикл
эмульгации,
который
полностью
аналогичен
третьему
и
т.д.
до
4-5
циклов.
В
течение
всего
процесса
получения
эмульсии
осуществляют
охлаждение
при
t
от
+15
до
+60
градусов
СО
в
ёмкостях
И В
самих
контурах
гомогенизатора,
в
связи
с
тем,
что
увеличение
температуры
эмульсии
во
время
гомогенизации
приводит
к
укрупнению
частиц
эмульсии,
что
не
допустимо.
После
получения
субмикронной
эмульсии
она
поступает
с
помощью
насоса
в
фильтрационную
и
стерилизационную
систему,
ДЛЯ
фильтрации
или
стерилизации,
с
последующим
заливом
эмульсии
в
ёмкость
С
электролитным
раствором
ДЛЯ
получения
готовой
лекарственной
формы.
Двухкамерный
метод
создания
проксанольно-перфторуглеродных
эмульсий,
позволяет
сократить
(в
2
раза)
время
получения
эмульсии
и
уменьшить
(в
2
раза)
количество
циклов
эмульгации.
Кроме
этого
предложенный
метод
получения
проксанольно-перфторуглеродных
эмульсий,
кроме
выше
перечисленных
факторов,
имеет
другое
очень
важное
отличие:
оператор,
готовящий
эмульсию,
находится
в
стерильном
боксе
не
более
1,5-2
условных
часа,
вместо
3-4
условных
часа
при
одноконтурном
методе.
Длительное
нахождение
оператора
8
боксе
при
одноконтурном
методе,
может
сказаТЬС<;l
на
усталости
оператора
и
последующих
его
ошибках
в
других
технологических
операциях.
При
двухкамерном
методе
происходит
экономия,
как
человеческих,
так
и
энерго-сырьевых
ресурсов.
48
www.mitht.ru/e-library
Рис.
3.
2.
Дезuнтеграционная
установка
«Донор-2»
высокого
давления
для
получения
проксанольно-перфторуглеродных
наноэмульсuй
гомогенизационным
способом
Разработанный
двухкамерный
метод
получения
проксанольно
перфторуглеродных
эмульсий,
позволяет
создавать
в
2
раза
ускоренно
концентрированные
до
70-80%
перфторуглеродные
эмульсии
(концентрацией
ПФОС
в
2
раза
выше,
чем
при
однокамерном
методе),
относительно
монодисперсные
эмульсии
(более
85%
частиц находится
в
пределах
размера
наночастиц
до
100
нм),
с
узким
распределением
дисперсии,
с
максимальным
диаметром
частиц
не
более
0,25
мкм
(0,1%)
и
средним
диаметром
частиц
не
более
0,08
мкм,
предназначенных
для
лечебных
мазей,
гелей,
кремов
или,
последующего
разведения
до
требуемых
концентраций.
49
www.mitht.ru/e-library
Рис.
3.3.
Распределение
частиц
по
размеру
проксанольно
перфторуглеродной
эмульсии,
полученной
двухкамерным
методом
гомогенизации
на
дезинтеграторе
высокого
давления.
Таким
образом,
оптимальный
диаметр
(Д)
частиц
ультрамикрогетерогенных
дисперсных
систем
на
основе
проксанольно
перфторуглеродных
эмульсий,
применяемый
в
медико-биологической
области
должен
находиться
в
пределах:
д
сред.
= 0,05-0,08
мкм
(50-80
нм);
Д
мин.
=
не
менее
О,ОЗ
мкм
(за
нм);
Д
..
8«.
=
не
более
0,22
мкм
(220
нм).
50
www.mitht.ru/e-library