Реферат - Генные заболевания и их характеристика

Подождите немного. Документ загружается.

Жетысуский государственный университет им. Ильяса

Жансугурова

Гуманитарный факультет

Реферат по валеологии

на тему:

"Генные заболевания

и их характеристика"

Выполнила: студентка 211 гр. ИЯР

Мукашева С.

Проверила: Атабаева А. М.

Талдыкорган, 2009 г.

План.

1. Генные болезни;

2. Причины генных патологий;

 Аутосомно-доминантные моногенные болезни;

 Аутосомно-рецессивные моногенные болезни;

 Сцепленные с Х- или Y-хромосомами болезни;

3. Классификация:

 Принципы классификации;

 Классификация.

Генные болезни.

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате

повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных

заболеваний, в отличие от более широкой группы - наследственные заболевания.

Причины генных патологий.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах,

осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация

гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов

в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

 синтез аномального белка;

 выработка избыточного количества генного продукта;

 отсутствие выработки первичного продукта;

 выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных

болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой

приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки —

лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от

особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание,

охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их

гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни

может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри

одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н.

Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных

болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000

новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г.

Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-

рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

1. Аутосомно-доминантные моногенные болезни . Известно более 3700 таких

болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или

нарушениями регуляции экспрессии генов.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение

составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. Так,

синдромы Опица и Опица-Фриаса встречаются главным образом у мужчин и

распознаются по наличию гипоспадии. Алопеция считается доминантным

признаком, но проявляется преимущественно у мужчин (а у женщин наблюдается

при нарушениях метаболизма стероидных гормонов, например при избытке

тестостерона).

Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм

(даже внутри одной семьи). Полиморфизм зависит от пенетрантности и

экспрессивности аллеля. Пенетрантностью аллеля называют частоту его

проявления в популяции. Экспрессивностью аллеля называют выраженность его

проявления у одной особи. При полной пенетрантности аллеля признак

наблюдается у всех особей популяции. При неполной пенетрантности признак

наблюдается не у всех особей. Организм, несущий дефектный аллель с низкой

экспрессивностью, может иметь нормальный фенотип. При неполной

пенетрантности или низкой экспрессивности аллель "теряется" в одном или

нескольких поколениях и может быть принят за новую мутацию при последующем

проявлении.

Мутация доминантного гена в половых клетках проявляется, как правило, уже в

первом поколении потомков. Поэтому вновь возникающие мутации считаются

основной причиной аутосомно-доминантных болезней. Показано, что риск

некоторых болезней этой группы повышен у детей пожилых отцов. Таким образом,

возраст отца является фактором, предрасполагающим к возникновению мутаций

доминантных генов.

Болезнь, обусловленная дефектом доминантного гена с нормальной

экспрессивностью, обычно проявляется во всех поколениях одной семьи.

Исключение составляют случаи, когда мутация доминантного гена детальна или

существенно снижает фертильность (как за счет нарушения образования гамет, так

и за счет снижения выживаемости плода). Вероятность наследования дефектного

гена ребенком составляет:

 100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену;

 75%, если оба родителя гетерозиготны;

 50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по

рецессивному гену.

Наследование гена аутосомно-доминантной болезни не зависит от пола ребенка и

тяжести болезни у родителя. Нельзя прогнозировать тяжесть болезни у ребенка по

фенотипу родителя. У здоровых родителей, уже имеющих одного ребенка с

аутосомно-доминантным заболеванием, повторный риск рождения ребенка с тем

же заболеванием низок.

Гиперплазия и неоплазия эндокринных желез, подобно другим семейным

опухолевым болезням, обычно наследуется аутосомно-доминантно. Примеры:

синдромы МЭН типа I , IIа и IIb; факоматоз; синдром Горлина-Гольца

(базальноклеточный невус).

2. Аутосомно-рецессивные болезни . Известно более 1600 таких болезней. Поскольку

экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна,

больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь

определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же

признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям.

Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или

смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают

фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и

смешанными гетерозиготами , и молекулярных гомозигот с идентичными

мутациями в обеих аллелях.

Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов ,

реже - дефектами структурных белков . Именно поэтому многие врожденные

нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение

составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола.

Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая

экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем

при аутосомно-доминантном наследовании.

Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей

может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля.

Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования

хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя

считаются гетерозиготами.

По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится

на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и

женщины.

Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько,

например:

 родители здоровы;

 больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное

наследование - вертикального наследования обычно нет);

 мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней,

ограниченных полом;

 кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей.

Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных

аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности

аутосомнорецессивного наследования:

 чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше

вероятность, что больные - дети от близкородственных браков;

 если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля,

вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны

(носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%;

 если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность

заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном

наследовании;

 если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их

дети будут больны.

Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем

проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском

возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у

взрослых, в том числе гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина,

гемоглобинопатии, некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные

болезни накопления с поздним началом .

Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только

один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье

встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики.

Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной

рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз. Если в каждой семье по два

ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6

семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной

семье оба ребенка будут больны.

Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают

единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее

наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных

болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или

молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный

диагноз, даже если другие члены семьи здоровы.

Наследование аутосомно-рецессивных болезней может быть ограничено полом,

например мужской псевдогермафродитизм при недостаточности 5альфа-редуктазы.

Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не

проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто

здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:

 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;

 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по

рецессивному гену;

 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;

 повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей

также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно

две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих

родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках

между родственниками (особенно при кровно-родственных браках). У

супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом

здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка

невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак

близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно

распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или

фенилкетонурии).

Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов,

врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также

лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно.

Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы

ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия

эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов

отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных

болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы

разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство

мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

3. Болезни, сцепленные с Х- или Y-хромосомами . Болезни, сцепленные с полом, в

подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на Х-

хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-

хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки.

На Yp1a локализуется ген SRY , кодирующий фактор развития яичка. Этот ген

клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким

консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют

генетический пол и нарушают формирование гонадного пола.

1) Болезни X-сцепленные: общие сведения.

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с

Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни

проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам,

локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный

сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины

здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев

летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой

ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой

форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-

хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын

наследует Y-, а не Х-хромосому отца).

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому

такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две

Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов:

гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или

рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации

одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-

хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от

того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный

рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за

инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и

рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности

орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная

доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная

рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду

отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как

Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых

гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же

симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный

гипофосфатемический рахит).

Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской

линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца,

страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку

они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.

Характерные черты Х-сцепленного наследования:

В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и

родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных

болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных

болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины

та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных

братьев, рожденных от сестер матери.

Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.

 У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы.

 У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.

 У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-

Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера

(мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь

- дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с

этим заболеванием не редкость.

Х-сцепленное доминантное наследование:

 Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.

 Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и

дочерям.

 Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.

 У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более

изменчивы, чем у мужчин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+) , а также

некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких

заболеваниях, летальных для плодов мужского пола:

 заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному

гену;

 больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;

 у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов ,

вызванных гибелью плодов мужского пола.

Пример такого заболевания - недержание пигмента.

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин,

а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они

возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у

женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди,

синдром Гольца и синдром Ретта.

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют

гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

2) Болезни Y-сцепленные. На Y-хромосоме расположено всего несколько генов, из

которых самый примечательный - ген определения пола SRY , кодирующий фактор

развития яичка. Транслокации между Х- и Y-хромосомами иногда приводят к

появлению женщин с кариотипом XY, у которых на Y-хромосоме нет гена SRY.

Наоборот, у мужчин с кариотипом XX одна из Х-хромосом несет копию гена SRY.

Точечные мутации, нарушающие функцию гена SRY, также приводят к появлению

женщин с кариотипом XY. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, из которых

самый явный - мужской фенотип, передаются только от отца к сыну. Из-за

небольшого количества генов на Y-хромосоме число Y-сцепленных болезней

невелико, однако микроделеции в гене фактора азооспермии (AZF1),

расположенном на длинном плече Y-хромосомы, выявляют у 18% мужчин с

тяжелой формой олигоспермии или азооспермии.

Классификация.

1. Принципы классификации .

Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна и

многокомпонентна. По меньшей мере, три разных принципа могут быть положены в

основу классификации генных болезней: генетический, клинический, патогенетический. В

соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно

подразделить на группы согласно типам наследования:

 аутосомно-доминантные,

 аутосомно-рецессивные,

 Х-сцепленные доминантные,

 Х-сцепленные рецессивные,

 Y-сцепленные (голандрические) и

 митохондриальные.

Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно

ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи.

Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении

болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее

вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни:

 нервные,

 нервно-мышечные,

 кожные,

 глазные,

 опорно-двигательного аппарата,

 эндокринные,

 крови,

 сердечно-сосудистой системы,

 психические,

 мочеполовой системы,

 желудочно-кишечного тракта,

 легких.

Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика,

дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации

очевидна. Некоторые болезни больше проявляются у одних больных в одной системе, у

других - в другой. Например, муковисцидоз, может протекать с преимущественным

поражением желудочно-кишечного тракта или легких. Нейрофиброматоз-1 может

выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо

опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность клинической

классификации, она помогает врачу соответствующего профиля концентрировать

внимание на наследственных болезнях встречающихся в практике данной специальности.

Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на три

группы в зависимости от того, на что <направлено> основное патогенетическое звено.

Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ: аномалиям

морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают

 наследственные болезни обмена веществ,

 врожденные пороки развития (моногенной природы) и

 комбинированные состояния.

Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена

(углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).

2. Классификация .

1) Болезни аминокислотного обмена.

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они

наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность

того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

 фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за

резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

 алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной

активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма

гомотентизиновой кислоты;

 глазо-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента

тирозиназы.

2) Нарушения обмена углеводов:

 галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-

уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;

 гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и разложения гликогена.

3) Болезни, связанные с нарушением липидного обмена:

 болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы,

дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;

 болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-

эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента

глюкоцереброзидазы.

4) Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена:

 подагра (греч. podos – нога, греч. agra – захват, дословно "нога в капкане")

— заболевание, в основе возникновения которого лежит повышение

концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Чаще заболевание

встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает

распространённость заболевания среди женщин, с возрастом

распространённость подагры увеличивается. Подагрой страдает около 2 %

пожилых людей;

 синдром Леша-Найяна.

5) Болезни нарушения обмена соединительной ткани:

 синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение

соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез

фибриллина;

 мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани,

связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.

6) Наследственные нарушения циркулирующих белков:

 гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина.

Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы.

Первые характеризуются изменением первичной структуры белков

гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и

функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах

структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость

синтеза глобиновых цепей (талассемия).

7) Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах:

 гемолитические анемии - снижение уровня гемоглобина и укорочением

срока жизни эритроцитов;

 наследственный микросфероцитоз - врождённая недостаточность липидов

оболочки эритроцитов.

8) Наследственные болезни обмена металлов:

 болезнь Коновалова-Вильсона - гепато-лентикулярная дегенерация,

гепатоцеребральная дистрофия) — врожденное нарушение метаболизма

меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной

нервной системы и внутренних органов. Диагностируется у 5-10% больных

циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание

передается по аутосомно-рециссивному типу, обусловлено низким или

аномальным синтезом церулоплазмина - белка, транспортирующего медь.

Ген идентифицирован на 13 хромосоме и др.

9) Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте:

 Муковисцидоз - (кистозный фиброз) — системное наследственное

заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора

муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции,

тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного

тракта;

 непереносимость лактозы и др. Лактоза (молочный сахар) С12Н22О11 —

углевод группы дисахаридов, содержится в молоке. Молекула лактозы

состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы. Несмотря на