Патофизиология сердечно-сосудистой системы. Патология сосудистого тонуса

Подождите немного. Документ загружается.

об атеросклерозе унаследовало вполне обоснованную мысль основателя целлюлярной

патологии о решающем вкладе самих клеток сосудистой стенки в происхождение атером, а

также о большой роли воспалительных цитокинов, активированных макрофагов и факторах

роста при атерогенезе. И поныне существует взгляд на атеросклероз как особую форму

хронического продуктивного воспаления, сопровождаемого отложением ЛП или же

индуцированного ЛП.

Таким образом, время показало, что в чем-то были правы оба непримиримых полемиста,

и современные концепции трансформировали элементы и взглядов К. Рокитанского и теории Р.

Вирхова.

Большое значение в становлении теоретических представлений о механизмах

атеросклероза имели представления Р. Тома, придававшего решающую роль в атерогенезе

гладким мышцам сосудов, и А. Йореса, верно определившего интиму как место локализации

начальных поражений и ключевых событий при атеросклерозе. После выделения Ф. Маршаном

атеросклероза как формы артериосклероза, связанной с накоплением липидов, центр

исследований переместился в область установления природы липидных отложений в атеромах.

Как уже отмечалось, при обсуждении экспериментальных моделей атеросклероза доказано, что

основным липидом, участвующим в атерогенезе, является холестерин. С.С. Халатов и Н.Н.

Аничков экспериментально доказали, что пищевой холестерин может играть центральную

патогенетическую роль в развитии атеросклероза. В результате этого появилась

инфильтрационная теория атерогенеза Н.Н. Аничкова. Согласно этой концепции,

атеросклероз развивается в результате превышения поступления пищевого холестерина,

используемого для энергетических целей бессосудистой зоной артерии (интимой и внутренней

третью медии), над его утилизацией, при недостаточности дренажной функции vasa vasorum и

лимфатических сосудов. Это ведет сначала к «липоидозу», а затем к реакции на него.

Морфогенез атеросклероза был детально изучен с позиций данной теории В.Д. Цинзерлингом и

другими авторами, в результате чего сложилось применявшееся много лет классическое

деление атеросклеротических поражений на последовательно сменяющие друг друга стадии:

липидные пятна, атеросклеротические бляшки (липидные и фиброзные) и осложненные

поражения, включая атерокальциноз, и изъязвление бляшек. Впоследствии появились

представления, развитые А.Л. Мясниковым, А. М. Вихертом, о существовании еще и ранней,

долипидной стадии, включающей изменения эндотелия и предшествующей липоидозу.

Сложилось деление микроскопической картины атеросклеротических поражений на

долипидные изменения, липосклероз, атероматоз и атерокальциноз.

Уже в ранний период развития инфильтрационной теории ее авторы писали о важности

для атерогенеза не столько самой концентрации холестерина, сколько его соотношений с

лецитином и белками плазмы, предвосхищая открытие роли ЛП в судьбе холестерина. Позже Н.

Н. Аничков и, в первую очередь, С. С. Халатов трансформировали инфильтративную теорию в

инфильтративно-комбинационную, придающую решающее значение в атерогенезе не

пищевому холестерину, а судьбе эндогенного холестерина, которая нарушается в зависимости

от белок-липидных взаимоотношений в крови и от расстройства действия нейроэндокринных

регуляторных механизмов. В дальнейшем, после выделения различных классов ЛП и открытий

Д.С. Фредериксона (данные Таблицы 6), описавшего атерогенные и неатерогенные

гиперлипопротеинемии, стало ясно, что инфильтрация сосудистой стенки холестерином

происходит в составе ЛП, которые и определяют метаболический результат действия

холестерина на клетки сосудистой стенки. Инфильтративно-комбинационную теорию

атерогенеза, применительно к представлениям о ЛП, дополнил и развил Дж. Пейдж. Благодаря

исследованиям М.Д. Хост, которая определила происхождение характерных для

атеросклеротических поражений пенистых клеток, стало ясно, что, ответ гладкомышечных

элементов артерий на ЛП, их миграция, пролиферация, осуществление ими эндоцитоза ЛП и их

синтетическая активность имеют центральное значение для морфогенеза атеросклероза.

Таблица 6

Классификация гиперлипопротеидемий

Тип Холестерин Холестерин Триглицериды Нарушения

плазмы ЛПНП плазмы Липопротеидов

I >N ≤N >N Избыток хиломикронов

IIa ≥N >N N Избыток ЛПНП

IIб >N >N >N Избыток ЛПНП и ЛПОНП

III >N ≤N >N Избыток ремнантов

хиломикронов и ЛПНП

IV ≥N N >N Избыток ЛПОНП

V >N N >N Избыток хиломикронов

и ЛПОНП

В конце 40-х годов Ж.Б. Дьюгид (1946) выступил с точкой зрения, возрождающей

тромбогенную теорию атерогенеза. Он считал эволюцию атером процессом инкрустации и

организации микротромбов и фибриновых масс. Автор опирался на данные об изменениях

эндотелия на ранних стадиях развития атеросклероза, предшествующих липоидозу.

Впоследствии ряд новых открытий подтвердили право тромбогенной теории на актуальность и

показал, что тромботические факторы, по крайней мере, должны расцениваться как

неотъемлемое патогенетическое звено атерогенеза, даже при признании примата

патологических ЛП как пускового фактора всего процесса. Здесь громадное значение имели

наблюдения за реципиентами внутрисердечных аутотрансплантатов v. saphenae magnae, в

которых повреждение эндотелия высоким коронарным давлением и последующий атеросклероз

развиваются безо всякой ГЛП. Более того, сторонникам тромбогенной теории удалось показать,

что у карликовых лабораторные свиней, вообще говоря, подверженных атеросклерозу по

модели Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, процесс тормозится, и успешного моделирования не

получается, если имеется болезнь фон Виллебранда и нарушение функций тромбоцитов.

Развитие экспериментального атеросклероза тормозится также лекарствами, ингибирующими

тромбоцитарные функции. В 70-х годах было установлено, что тромбоциты при

взаимодействии с ЛП больных атеросклерозом могут выделять факторы роста для

гладкомышечных клеток и, таким образом, нашелся мост, связывающий воедино две, до этого

непримиримые, казалось бы, альтернативные теории атерогенеза.

Современный (синтетический) вариант инфильтративно-комбинационной теории

атеросклероза появился из-за необходимости учесть факты, добытые в русле развития

тромбогенной теории, а также сведения о долипидных изменениях в интиме, не отказываясь от

краеугольного положения «безатерогенных ЛП не будет атеросклероза», которое было с новой

силой подтверждено благодаря работам, раскрывших механизмы рецепторно-эндоцитотических

взаимодействий ЛП и клеток сосудистой стенки. Эту концепцию впервые в развернутом виде

сформулировали Р. Росс, А. Гломтсет, А. Готто и Р. Джексон и охарактеризовали ее как теорию

ответа на повреждение.

Предваряя ее подробную характеристику, приводим современную классификацию

атеросклеротических поражений у человека.

Тип I – начальные поражения, характеризуются изменениями в эндотелии и наличием

отдельных пенистых клеток макрофагального происхождения.

Тип II – липидные полоски характеризуются, преимущественно, внутриклеточным

депонированием липидов в скоплениях пенистых клеток макрофагального и гладкомышечного

генеза.

Тип III – переходные поражения, сходные с II, но имеющие некоторое количество

внеклеточных липидных депозитов.

Тип IV – атеромы располагают значительным ядром внеклеточных липидов.

Тип V – фиброатеромы, отличаются наличием фиброзной «крышки» над липидным

ядром, могут кальцифицироваться или бывают, преимущественно, фиброзными. Фиброатеромы

растут за счет пролиферации гладкомышечных элементов и синтеза ими коллагена, эластина и

гликозаминогликанов.

Тип VI – осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты, вторичное

тромбообразование, растут при участии механизмов кровоизлияний и интрамурального

тромбоза, часто проникают в медию. Возникают не только из поражений типа V, но и типа IV.

Клинические симптомы осложнений атеросклероза характерны только для V-VI типов, а

иногда могут быть при богатых липидами и активными макрофагами поражениях типа IV. I-III

типы поражений, как правило, протекают субклинически.

Морфологические основы теории ответа на повреждение и стоящие за морфогенезом

поражений механизмы в настоящее время представляются следующим образом.

Атеросклероз охватывает в наибольшей степени ряд артериальных сосудов, в которых

сильнее всего выражена механическая нагрузка на стенку. В первую очередь, это

абдоминальная аорта, находящаяся, по меткому выражению В. Кумара, «между молотом пульса

и наковальней позвоночника». Затем, по убывающей степени, идут артерии коронарные,

подколенная, бедренная и тибиальные, грудная аорта и ее дуга, сонные артерии и артерии

виллизиева круга.

В пораженных артериях могут быть выделены долипидная, ранняя липидная, поздняя и

осложненная стадии атерогенеза.

Ранние поражения наблюдаются с начала первой декады жизни. Это долипидные

изменения интимы (которые обнаруживают даже в артериях годовалых детей), липидные

пятна и липидные полоски.

Долипидные изменения неспецифичны, то есть могут вызываться как самой

гиперлипопротеинемией, так и другими факторами: гипертензией, колебаниями

гемодинамических характеристик потока крови в местах бифуркации изгибов, сужений и

ветвления сосудов, около полулунных клапанов («shear stress»), курением,

иммунопатологическими реакциями, гипоксией, вирусной инфекцией, бактериальными

эндотоксинами, гипервитаминозом D, прочими ядами, например, свинцом и кадмием. Большое

значение придают прямой эндотелиотоксичности гомоцистеина, поскольку при

гипергомоцистеинемии и гиповитаминозе по фолацину и другим витаминам, участвующим в

утилизации этого метаболита, атеросклероз резко ускоряется. Так или иначе, существенно то,

что для запуска атерогенеза не нужно явной десквамации эндотелия. Достаточно активации

эндотелия и экспрессии на его поверхности, под воздействием многих вышеперечисленных

факторов, в частности, лизофосфатидилхолина, патологических ЛП частиц, молекул клеточной

адгезии.

Это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости.

Внешне данный процесс может проявляться в разрыхлении и истончении (вплоть до

исчезновения) защитного гликокалекса на поверхности эндотелиоцитов. Межэндотелиальные

щели расширяются. Везикуляция цитоплазмы эндотелиальных клеток свидетельствует об

усилении эндоцитоза и трансцитоза. Субъэндотелиальный слой интимы отекает, происходит

разъединение его клеток и волокон. Некоторые авторы, рассматривают механизмы долипидной

стадии, подчеркивая роль накопления в интиме глюкозамииогликанов, способных связываться

в комплексы с ЛП, и появление плоских пристеночных наслоений лейкоцитов и тромбоцитов

над окнами активного эндотелия.

Происходит не только адгезия, но и усиленное проникновение моноцитов в интиму, где

они ведут себя как активированные макрофаги. Макрофаги и эндотелий, а при десквамации

эндотелия на ранних или последующих стадиях атерогенеза также и активированные

тромбоциты вырабатывают ряд медиаторов воспаления, среди которых эндогенные окислители

и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции гладкомышечных клеток. Все это, в

совокупности, представляет, по X. Стэри, I тип изменений – стадию начальных поражений.

Под влиянием эндогенных окислителей ЛПНП и ЛПОНП, проникновение которых в

интиму усилилось еще на стадии дисфункции эндотелия, подвергаются трансформации, в

частности, окислению и взаимодействию с продуктом активации кровяных пластинок –

малоновым диальдегидом. Эти производные ЛП (а при действии других факторов риска –

также гликированные и ацетилированные ЛП), усиленно захватываются «мусорными»

рецепторами макрофагов и мигрирующих из медии гладкомышечных клеток,

трансформирующихся под действием местных цитокинов и ЛП в макрофагоподобные

миоинтимациты. Макрофаги при этом приобретают пенистый вид.

ГМК тоже способны к нерегулируемому захвату ЛП атерогенных классов без участия

апо-В-чувствительных рецепторов. Именно этот вариант выступает на первый план при

дефектах специфической рецепторной системы регуляции эндоцитоза ЛП, в частности:

1. Отсутствие, дефицит, блокада апо-В-рецепторов, задержка интернализации

комплексов ЛП-рецептор.

2. Резко повышенный приток ЛП в сосудистую стенку.

3. Видоизменение ЛП частиц.

4. Недостаточное выведение ЛП материала из стенки сосуда.

Трансформацию гладких миоцитов (ГК) в перегруженные липидами клетки удается

получить in vitro под действием ЛП больных ИБС, но не ЛП здоровых доноров. Но in vivo

благодаря наличию цитокинов, происходи классический массовый переход ГМК в

макрофагоподобные клетки, которые насыщаются ЛП путем нерегулируемого эндоцитоза,

исчерпывают ресурсы лизосомальной холинэстеразы и ацилхолестерин-ацилтрансферазы

гладкого эндоплазматического ретикулума, нагружаются сначала экзогенным холестерином (в

которых сперва преобладает олеат), а затем – и свободным холестерином. Это приводит к

появлению пенистых клеток – характерных элементов липидных пятен и полосок. Липидные

пятна – это не возвышающиеся над поверхностью эндотелия, желтоватые точки до 1,5 мм,

мягкой консистенции. К началу второй декады жизни они могут переходить в удлиненные

образования шириной 3 и длиной до 15 мм, иногда слегка приподнятые над эндотелием. Это

липидные полоски. И те, и другие представляют скопления пенистых клеток миоцитарного и

макрофагального происхождения, в которых изобилуют и внутриклеточные липиды, богатые

олеатом холестерины. Рядом находятся лимфоциты (как CD4

, так и CD8

). В данной стадии не

отмечаются больших скоплений внеклеточных липидов, хотя могут появляться вследствие

гибели пенистых клеток их отдельные экстрацеллюлярные капли. Миоинтимациты не

синтезируют значительных количеств компонентов межклеточного вещества, но по периферии

образований пролиферируют.

Данная картина соответствует, по X. Стери, II типу изменений. Она сопровождается

ростом поражений за счет аккумуляции ЛП, и, даже при отсутствии дополнительных факторов

риска, достигает яркой выраженности во второй-третьей декадах жизни. Эта стадия изменений

встречается очень часто в артериях молодых людей и даже детей, причем в тех регионах, где

осложнения атеросклероза являются редкостью. Следовательно, лишь меньшинство этих

поражений переходит в более глубокие стадии процесса и дает атеромы. Остальные могут

персистировать или подвергаться обратному развитию.

В последнее время появились наблюдения, реанимирующие цитированные выше

взгляды Р. Тома, согласно которым лишь те липидные пятна и полоски переходят в глубокие

атеросклеротические поражения, которые находятся над зонами изначальной адаптивной

мышечно-эластической гиперплазии интимы. Подобные участки были обнаружены еще в 1960

г. практически у всех плодов старше 14-недельного возраста, а А.С. Дауд показал, что они

возникают в участках наибольшей биомеханической нагрузки и посчитал их locus minoris

resistentiae для будущего прогрессирования атером. Очевидно, это стигмы повышенной местной

продукции трансформирующих клетки интимы цитокинов.

Последующие стадии поражений относятся уже к глубоким или поздним. К ним

принадлежат переходные поражения (промежуточный тип III, по X. Стэри, или липосклероз,

по традиционной терминологии Аничкова-Цинзерлинга, атеромы – атероматозный тип IV,

по X. Стэри), фиброатеромы и фиброзные бляшки (варианты фиброатероматозного типа, по

X. Стэри). Решающими отличиями глубоких поражений являются:

1. Наличие значительных скоплений внеклеточных липидов (начиная со стадии III).

Постепенно отложение экстрацеллюлярных липидов увеличивается, и в них повышается доля

свободного холестерина и эфиров холестерина, близких к плазменным по составу – линолеатов

холестерина. На стадии IV атерома уже располагает липидным ядром.

2. Активная пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного

вещества и формирование фиброзной «крышечки» над ядром липидов (начиная со стадии V).

Ядра и крышки могут быть в одной фиброатероме множественными. В фиброатеромах, где

преобладают пенистые клетки макрофагального генеза и макрофаги, внеклеточных липидов

много. Если пенистые клетки, в основном, миоинтимацитарного происхождения, фиброзные

изменения могут преобладать, и бляшка выглядит как фиброзная. Характерна также

неоваскуляризация по периферии поражения и со стороны медии, куда поздние поражения

могут «прорываться».

3. Все поздние стадии анатомически имеют поверхность, выступающую в просвет

артерии. Они в различной степени нарушают гемодинамику и снижают тромборезистентность

сосуда как вследствие механических причин и экспрессии молекул клеточной адгезии, так и в

связи с продукцией из липидов атеромы под воздействием макрофагальной липооксигеназы

лейкотриенов, обладающих вазоконстрикторной и тромбогенной активностью. Это может

рекрутировать новые тромбоциты и лейкоциты, добавляющие свои цитокины и иные

медиаторы, которые усиливают пролиферативно-синтетический ответ клеток интимы.

Трансформация ранних поражений в поздние формы требует продолжения

инфильтрации ЛП и может быть заторможена или даже обращена вспять при нормализации

липидного обмена, но зависит в огромной степени от спектра и количества вырабатываемых в

интиме цитокинов. Наибольший процент трансформации ранних поражений в глубокие

характерен для коронарных артерий и брюшной аорты. При наличии дислипопротеинемий

подобный переход ускоряется, и его масштабы расширяются. Самые ранние сроки появления

III типа – третья декада жизни, 1V тип формируется в быстро прогрессирующих случаях,

начиная с середины третьей декады; а к V типу первые поражения подходят у лиц с

выраженным действием атерогенных факторов риска, уже начиная с четвертого десятилетия

жизни.

Цитокины усиливают миграцию миоцитов в интиму, их активацию, захват ЛП,

заставляют миоинтимациты пролиферировать и синтезировать большие количества

гликозаминогликанов, гликопротеидов и волокнистых белков (эластина и коллагена). Особое

значение в атерогенезе имеют следующие регуляторы:

ИЛ-1, ФНО-



и моноцитарный хемотаксический белок I (МХБ-1) рекрутируют в

интиму из крови новые лейкоциты, тромбоциты, усиливают адгезивность и продукцию

цитокинов эндотелием.

Ряд цитокинов клеток интимы и крови (среди них – интерлейкин-1, эндотелин-1,

тромбин, ЛП (а), тромбоцитарные факторы роста гладких мышц, основной фактор

роста фибробластов, трансформирующий фактор роста



(ТФР



), фактор роста

эпидермиса) стимулируют пролиферацию и эндоцитотическую активность, а также биосинтез

белков и гликозаминогликанов соединительной ткани и миоинтимацитах. Тромбоцитарный

фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в

интиму. Данный цитокин выделяют не только кровяные пластинки, но также активированные

эндотелиоциты и макрофаги. Поэтому прогрессия липидных пятен и полосок в атеромы и

фиброатеромы может проходить как с потерей эндотелиального слоя и значительным

тромбообразованием, так и под сохраненным эндотелием при минимальном участии

тромбоцитов. Более того, ген данного цитокина экспрессируется в самих пенистых клетках

миоинтимацитарного происхождения, поэтому миоинтимациты фактически после пенистой

трансформации стимулируют поддержание клеточного пула атером аутокринным образом.

Экспрессия «мусорных» рецепторов на поверхности клеток интимы усиливается под

действием отдельных цитокинов (в частности макрофагального колониестимулирующего

фактора – М-КСФ), а также самих видоизмененных ЛП.

Большое значение имеет снижение на этой стадии процесса местной продукции

гепариноподобных ингибиторов пролиферации, кейлонов и трансформирующего фактора

роста-



(ТФР-



). Понижается продукция окиси азота, которая в норме служит

антипролиферативным регулятором для ГМК артерий. Реакция клеток интимы на перегрузку

патологическими ЛП может расцениваться как адаптивная. Пенистые клетки поглощают ЛП в

обход регулируемых путей, связанных с физиологическим рецепторным эндоцитозом через

апо-В-чувствительные рецепторы. Механизмы ауторегуляции, описанные в разделе,

посвященном транспорту ЛП, – понижение активности синтеза собственного холестерина,

уменьшение экспрессии апо-В-рецепторов, усиленная эстерификация и реэстерификация

холестерина, лизосомальный гидролиз компонентов ЛП частиц – не включаются или

исчерпывают свои возможности.

Дренажные механизмы сосудистой стенки, связанные с ЛПВП, также используются

предельно, относительно их ограниченной у лиц с предрасположенностью к атеросклерозу

мощности, или испытывают затруднения в связи с тем, что часть ЛП мобилизируется в составе

нерастворимых комплексов в сосудистой стенке.

В этих условиях клетки интимы подвергаются опасности из-за избытка свободного

холестерина в их мембранах. Часть из них некротизируется, так как их мембраны понижают

свою жидкостность и проницаемость и меняют фазовое состояние, а, значит, страдают

метаболические возможности всей клетки. Холестерин из состава некротизированных клеток

входит в липидное ядро атером в виде игольчатых кристаллов, но может повторно

захватываться макрофагами.

Сходным образом как проявление несовершенной адаптации трактуется и усиленный

синтез пенистыми клетками гликозаминогликанов и протеогликанов, а также коллагена,

эластина и гликопротеидов межклеточного вещества.

Целым рядом исследований показано, что гликозаминогликаны (ГАГ) связывают

атерогенные ЛП в комплексы с участием кальция, магния и других двухвалентных катионов.

Наиболее активны гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфаты. Этот процесс

происходит, главным образом, у базальной мембраны и в подэндотелиальном слое, а ГМК

населяют, в основном, медию. Показано, что гепарин может вытеснять ЛПНП из анионных

участков их фиксации на мембранах ГМК. Все это, возможно, предохраняет ГМК от притока

новых порций холестерина. Комплексы ЛП и ГАГ могут ассоциироваться с эластином,

коллагеном и фибриногеном.

Таким образом, структуры фиброзной «крышки» атером могут рассматриваться как

аварийный щит, с помощью которого интима пытается предохранить клетки от

нерегулируемого захвата холестерин-содержащего материала или экранировать липидное ядро

от действия макрофагов. Адаптивная ценность фиброзных изменений доказывается

прижизненными наблюдениями за состоянием пораженных различными поздними

атеросклеротическими изменениями коронарных артерий. Эти данные получены методом

коронарной артериографии и доплеровской ультрасонографии.

Доказано, что средние и малые по размеру бляшки, богатые липидами, вызывают спазм

коронарных сосудов и приступы ИБС намного чаще, чем большие фиброзные бляшки, богатые

ГАГ и эластином. Причина этого кроется в том, что бляшка провоцирует окклюзию сосуда не

механически, в силу своего размера и геометрии, а патохимически – как источник лейкотриенов

и тромбоксанов. Эти липидные медиаторы высвобождаются при контакте активных макрофагов

с липидами атером. Поэтому, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и внезапная

сердечная смерть чаще наблюдаются при наличии бляшек, богатых липидами, или при разрыве

фиброзных капсул фиброатером. Фиброзные бляшки чаще дают стабильные формы

стенокардии.

Еще Д. Холландер показал, что после введения обезьяне меченых ЛПНП большая часть

недеградировавших частиц в течение часа соединяется в стенке артерий с коллагеном (20%),

эластином (15%), сульфатированными ГАГ (10%), и высказал предположение, что последствия

такой фиксации зависят от свойств комплексов и могут быть неоднозначными. Большую роль

здесь могут играть свойства ЛП части комплексов. Так, только при взаимодействии

липопротеидов больных ИБС людей, но не липопротеидов плазмы крови здоровых лиц, с

компонентами сосудистой стенки удалось получить стойкие комплексы.

Как и всякая аварийная адаптация, пролиферативно-фиброзные механизмы не свободны

от побочных эффектов, усугубляющих некоторые аспекты поражений. ЛП иммобилизируются

и задерживаются в очаге поражения, вне доступности для дренажных механизмов. Накопление

межклеточного вещества соединительной ткани благоприятствует образованию фиброзных

бляшек. По данным А. Робера, ЛП и свободные жирные кислоты, связанные с эластином,

способствуют разволокнению эластических волокон, оказывают мылоподобный эффект,

облегчают разрывы фиброзной крышки. Детергентное действие липидов на эластин и

комплексообразование ГАГ и ЛП, приводят к атерокальцинозу. Комплексообразование ГАГ и

ЛП, в конечном итоге, ослабляет антигемостатическое действие ГАГ и снижает

тромборезистентность сосуда. Доказано, что при наличии атером любого вида артерии менее

способны к генерации окиси азота и вазодилататорным ответам, но более склонны к

вазоконстрикции. В общем, считается, что комплексообразование ЛП с хондроитинсульфатами,

особенно с хондроитинсульфатом В, приводит к формированию крупномолекулярных

связанных со склеропротеинами комплексов, трудно выводимых из сосуда. В то же время,

комлексообразование ЛП с гепарином и гиалуроновой кислотой дает комплексы с более

благоприятными для адаптации сосудистой стенки свойствами.

Все вышеописанные фибропластические реактивные процессы изменяют атерому и

фиброатерому и приводят к появлению осложненных поражений (тип V1, по Стэри). К ним

относятся кальцификация (атерокальциноз), расщепление или изъязвление бляшки

(приводящее к липидной эмболии, наслаивающемуся тромбозу, тромбоэмболии и окклюзии

сосудов), разрыв сосудов, новообразованных по периферии атеромы (что ведет к

интрамуральному тромбозу, а также кровоизлияниям). Эволюция бляшки в крупнейших

артериях может закончиться прорывом в медию и формированием атеросклеротической

аневризмы (чаще всею, дистальной части аорты).

События атерогенеза по-своему классифицировали и именовали многие авторы.

Дополняя классификацию стадий процесса по Аничкову-Цинзерлингу, и по Стэри, которые

рассмотрены выше, в заключение данного раздела с целью напоминания общей динамики

развития атеросклеротических поражений приводим и краткую характеристику трех этапов

развития атеросклероза, по У Фьюстеру:

I. Стадия эндотелиальных повреждений. Характеризуется утолщением и альтерацией

эндотелия, активацией и прилипанием макрофагов, усиленной липопротеидной инфильтрацией

интимы.

II. Стадия поражения интимы. Характеризуется активацией тромбоцитов,

присутствием ряда цитокинов, миграцией из медии ГМК, пенистой трансформацией

интимацитов, их пролиферацией и синтезом элементов межклеточного вещества

соединительной ткани, формируется фиброзная капсула.

III. Стадия интимо-медийного поражения. Характеризуется появлением разрывов

капсулы, геморрагий, активным неоангиогенезом. Формируется кальциноз, интрамуральный и

пристеночный тромбоз, в крупнейших сосудах – аневризмы.

Итак, в современном понимании атеросклероз представляет процесс, который

начинается с изменений эндотелия крупных сосудов. Эти изменения вызываются как

патологическими ЛП, так и иными факторами. Они приводят к миграции в интиму из крови и

медии клеток, которые под влиянием ЛП и местных цитокинов претерпевают пенистую

трансформацию, пролиферируют, ведут себя как активные макрофаги и синтезируют

компоненты межклеточного вещества. Это приводит к появлению и эволюции атером,

изменяющих тромборезистентность сосуда и его ответ на регуляторы кровотока. В конечном

счете, развиваются ишемические осложнения.

Справедливости ради надо отметить, что имеются альтернативные теории атерогенеза,

возникшие в стороне от материнской инфильтративно-комбинационной концепции и не

интегрированные в теорию ответа на повреждение. Тромбогенная теория Рокитанского-

Дьюгида к ним не относится, поскольку она вошла в ныне существующие синтетические

представления и вполне согласуется с липидными теориями. Это, прежде всего, концепции,

основанные на идее о первичности патологической пролиферации гладкомышечных клеток при

атеросклерозе.

Моноклональная гипотеза принадлежит американским авторам Э.П. Бендитт и Дж. М.

Бендитт. Согласно этим представлениям, атеросклероз – клональный неопластический процесс,

который возникает в результате соматической мутации (мутаций) в артериальных

гладкомышечных клетках по типу доброкачественных лейомиом. Расселение мутантных клеток

с током крови ведет к распространению атеросклероза, по аналогии с метастазированием. В

поддержку этой гипотезы говорят факты, свидетельствующие, что во многих (но не во всех!)

атеромах пенистые клетки – потомство одной клетки-предшественницы, то есть они

моноклональны или олигоклональны. Мутагенами, по мнению основателей теории, могут быть

окисленные производные холестерина, экзогенные гетероциклические соединения, особенно,

растворимые в липидах, а также вирусы.

Атеромы у экспериментальных животных в аорте получены под воздействием мутагена

бензантрацена. Онкогенный вирус куриной болезни Марека, ответственный за возникновение у

птиц лимфом и поражений нервной системы, способствует в аорте атеросклеротическим

поражениям. Тромбин индуцирует в ГМК экспрессию онкогена c-fos. Впрочем, все эти факты

совместимы и с теорией ответа на повреждение.

Из пенистых клеток человеческих атером выделялась м-РНК онкогенного вируса

герпеса. Здесь уместно охарактеризовать инфекционные теории атерогенеза. К. Г. Фабрикант

интерпретировала некоторые атеросклеротические поражения у животных как результат

герпетической инфекции. Помимо подозрений о роли вирусной инфекции в генезе

атеросклероза, имеются эпидемиологические и иммунологические данные, позволяющие

предполагать, что известную роль в провоцировании атерогенеза могут играть некоторые

формы хламидиоза и их поздние иммунопатологические осложнения, поражающие эндотелий.

Некоторые инфекционно-иммунопатологические васкулиты, поражающие эндотелий,

способствуют атеросклерозу.

К моноклональной гипотезе близка теория очагового моноклонального старения как

причины атерогенеза. Известно, что еще И.В. Давыдовский (1969) отождествлял некоторые

проявления атеросклероза и возрастные изменения сосудов. Теория клонального старения

постулирует, что из-за старения и гибели клеток медии, в которых из них накапливаются

соматические мутации, прекращается или ослабевает выработка этим слоем артерий локальных

антипролиферативных сигналов, сдерживающих размножение интимацитов. Это и служит

толчком к началу атерогенеза.

Г. Селье считал атеросклероз болезнью адаптации (социальной эволюции) и придавал

решающее значение в его развитии хроническому стрессу, в частности, вызванному факторами

цивилизации. Выше уже было показано, что стрессорная концепция атерогенеза и вполне

интегрируется в липидную теорию, а тем более – в концепцию ответа на повреждение.

К. де Дюв был автором лизосомальной теории атеросклероза, отводившей ему место

среди других лизосомальных болезней накопления. Наблюдения за больными первичным

ксантоматозом Вольмана не вполне подтверждают эту гипотезу. К тому же, накопления

липидов в пенистых клетках оказались, по большей части, внелизосомальными,

цитоплазматическими.

Атеросклероз – полиэтиологическое заболевание. Однако материалы данного раздела

показывают, сколь велика и в его этиологии, и в патогенезе роль нарушений липопротеидного

метаболизма.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. Выберите правильные утверждения. Атеросклероз характеризуется разрастанием

соединительной ткани в артериальной стенке (артериосклероз), который может быть

следствием следующих наиболее часто встречающихся патологических процессов:

А. Артериокальциноза.

Б. Гиалиноза.

В. Диспротеиноза.

Г. Амилоидоза.

Д. Аллергии.

2. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе нейрогенные влияния на сосуды

опосредуются следующими механизмами:

А. Через патологическую доминанту сосудодвигательного центра.

Б. Выбросом вазопрессина.

В. Спазмом сосудов.

Г. Образованием ангиотензина-2.

Д. Выбросом катехоламинов.

3. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе последствия нейрогенных влияний на

сосуды связаны со следующими механизмами:

А. Диспротеинозом.

Б. Повышением проницаемости сосудистой стенки.

В. Отложением в сосудистой стенке детрита.

Г. Фанерозом.

Д. Расстройством обменных процессов.

4. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза следует

отнести:

А. Наследственно-конституциональные особенности.

Б. Избыточный прем соли.

В. Эндокринные нарушения.

Г. Употребление алкоголя.

Д. Разбалансированное питание.

5. Морфогенез атеросклероза складывается из следующих стадий:

А. Долипидная.

Б. Липосклероз.

В. Липоидоз.

Г. Атерокальциноз.

Д. Атероматоз.

Е. Атероматозная язва.

Выберите правильную последовательность стадий атеросклероза:

1. А, Б, В, Г, Д, Е.

2. А, В, Б, Д, Г, Е.

3. А, Г, Д, Б, В, Е.

6. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе в сердечно-сосудистой системе

наблюдаются следующие изменения:

А.. Расстройства в микроциркуляторном русле

Б. Повышение чувствительности сосудов к спастическим влияния.

В. Сужение просвета артериальных сосудов.

Г. Открытие артериовенозных анастомозов.

Д. Склонность к тромбообразованию.

7. Выберите правильные утверждения. Помимо нарушений соотношения липопротеидов

различной плотности в крови, изменения обмена веществ при атеросклерозе связываются со

следующими механизмами:

А. Гиперхолестеринемией.

Б. Гипогликемией.

В. Снижением липолитической активности сосудистой стенки.

Г. Снижением активности сывороточной гиалуронидазы.

Д. Гиперфибриногенемией.

8. Выберите правильное утверждение (1). Среди основных теорий развития атеросклероза

наиболее вероятными считаются:

А. Эукинетическая.

Б. Липидная.

В. Эндокринная.

Г. Вирусная.

Д. Нефрогенная.

9. Выберите правильные утверждения. Основными экспериментальными моделями

атеросклероза являются следующие:

А. Токсическая.

Б. Алиментарная.

В. Комбинированная (введение холестерина и метилтиоурацила).

Г. Андрогенная.

Д. Эстрогенная.

10. Выберите правильные утверждения. Антиатерогенная активность ненасыщенных жирных

кислот связана со следующими механизмами:

А. Ограничение всасывания экзогенного холестерина.

Б. Усиление всасывания экзогенного холестерина.

В. Стимуляция синтеза желчных кислот в печени.

Г. Торможение синтеза желчных кислот в печени.

Д. Усиление синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах.

Е. Торможение синтеза ЛПОНП в гепатоцитах.

11. Выберите правильные утверждения. Гиперхолестеринемия встречается при следующих

патологических состояниях:

А. Надпеченочная желтуха.

Б. Атеросклероз.

В. Сахарный диабет.