Пальцев М.А. Лекции по общей патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

Каунсильмена; 10) смерть клеток, вызванную различными слабыми

повреждающими воздействиями, которые в больших дозах приводят

к их гибели (термальные воздействия, радиация, цитотоксические

противоопухолевые препараты и, возможно, гипоксия).

Субклеточные изменения при повреждении клеток. Гетерофагия

и аутофагия. Лизосомы содержат различные гидролитические фер-

менты, в том числе кислую фосфатазу, глюкуронидазу, сульфатазу,

рибонуклеазу, коллагеназу и др. Эти ферменты синтезируются в ше-

роховатой эндоплазматической сети, а затем упаковываются в ком-

плексе Гольджи. На этой стадии их называют первичными лизосомами.

Первичные лизосомы сливаются с окруженными мембраной ваку-

олями, содержащими продукты переваривания, и образуют фаго-

лизосомы. Лизосомы участвуют в утилизации фагоцитированного

материала.

Гетерофагия представляет собой феномен, посредством

которого материал извне захватывается клеткой с помощью эндо-

цитоза. Поглощение частиц называется фагоцитозом, а растворен-

ных мелких макромолекул — пиноцитозом. Гетерофагия характерна

для фагоцитирующих клеток, таких как нейтрофилы и макрофаги.

В качестве примеров гетерофагоцитоза можно привести поглощение

бактерий нейтрофильными лейкоцитами и удаление апоптозных

клеток и телец макрофагами. Слияние фагоцитарной вакуоли с ли-

зосомой заканчивается растворением захваченного материала.

При а утофагии внутриклеточные органеллы и порции цито-

золя вначале отделяются от цитоплазмы в аутофагические вакуоли,

образованные из свободных от рибосом мембран шероховатой эндо-

плазматической сети, которые затем сливаются с первичными лизо-

сомами или элементами комплекса Гольджи, образуя аутофаголизо-

сому. Аутофагия — распространенный феномен, направленный на

удаление разрушенных органелл поврежденной клетки. Он особен-

но развит в клетках, атрофирующихся в результате недостаточного

питания или гормональной инволюции.

Ферменты лизосом способны разрушать большинство белков

и углеводов, хотя некоторые липиды все равно остаются неперева-

ренными. Лизосомы с непереваренными остатками встречаются

в клетках в виде остаточных телец. Гранулы пигмента липофусцина

представляют собой непереваренный материал, который образовался

после внутриклеточного перекисного окисления липидов. Некото-

рые нерастворимые пигменты, такие как частицы угля, попадающие

из атмосферы, или пигмент, вводимый при татуировке, могут нахо-

диться в фаголизосомах макрофагов десятилетиями.

В лизосомах накапливаются также вещества, которые клетки не

могут адекватно метаболизировать. При болезнях накопления, для

которых характерен дефицит ферментов, разрушающих макромоле-

кулы, происходит ненормальное накопление этих веществ в лизосо-

мах клеток всего тела, особенно в нейронах, что приводит к разви-

тию тяжелых заболеваний.

Дисфункция митохондрий играет важную роль при остром повреж-

дении клетки. Различные изменения количества, размеров и формы

митохондрий наблюдаются в патологических условиях. Например,

при гипертрофии и атрофии наблюдается увеличение и уменьшение

количества митохондрий, соответственно. Митохондрии могут быть

очень крупными и принимать различную форму (мегамитохондрии),

например, в печени при алкогольной болезни. При некоторых врож-

денных метаболических заболеваниях скелетных мышц — митохонд-

риальных миопатиях — дефекты метаболизма митохондрий сочетают-

ся с увеличением их количества. Причем митохондрии часто бывают

необычно крупными, имеют аномальные кристы и содержат кристал-

лоиды. Кроме того, некоторые опухоли (слюнных желез, щитовидной

и околощитовидной желез, почек), т.н. онкоцитомы, состоят из кле-

ток с множеством вытянутых митохондрий.

Аномалии цитоскелета встречаются при различных заболеваниях.

В норме цитоскелет состоит из микротрубочек, тонких актиновых

нитей, толстых миозиновых нитей и различных промежуточных

филаментов. Аномалии цитоскелета делятся на дефекты функций

клетки (локомоторная и движение внутриклеточных органелл) и на-

копления фибриллярного материала внутри клетки.

Миофиламенты и микротрубочки необходимы для различных

стадий миграции лейкоцитов и фагоцитоза. Поэтому именно с недо-

статочностью цитоскелета связаны некоторые дефекты движения

лейкоцитов в ответ на повреждающие стимулы или неспособность

таких клеток осуществлять адекватный фагоцитоз. Некоторые лекар-

ства, такие как цитохалазин В, тормозят функцию микрофиламентов

и таким образом нарушают фагоцитоз. Дефекты в организации мик-

ротрубочек могут тормозить подвижность сперматозоидов, вызывая

стерильность у мужчин, а также приводить к неподвижности ресни-

чек дыхательного эпителия, что препятствует очищению дыхатель-

ных путей от бактерий и способствует развитию бронхоэктазов.

При некоторых типах повреждений клеток наблюдается накоп-

ление промежуточных филаментов. Например, тельца Маллори, или

алкогольный гиалин, представляют собой эозинофильные включе-

ния в клетках печени, характерные для алкогольной болезни. Такие

включения состоят, главным образом, из промежуточных филамен-

тов. Нейрофибриллярные включения в мозгу при болезни Альцгей-

мера содержат белки и нейрофиламенты и отражают повреждение

цитоскелета нейронов.

Старение клеток. С возрастом прогрессивно страдает ряд функ-

ций клеток: снижаются окислительное фосфорилирование в мито-

хондриях, синтез ферментов и рецепторов клеток; стареющие клетки

обладают сниженной способностью к поглощению питательных

веществ и восстановлению хромосомных повреждений (схема 2.5).

Морфологические изменения в стареющих клетках включают не-

правильные и дольчатые ядра, полиморфные вакуолизированные

митохондрии, уменьшение эндоплазматической сети и деформацию

комплекса Гольджи. Одновременно происходит накопление пигмен-

та липофусцина.

Схема 2.5

Старение клеток (по E.Rubin, 1998)

Метаболическая активность

Окисление

липидов

Разрушение

белков

Нарушение механизмов

репарации ДНК

Питание

Интеркуррентные

заболевания

Экзогенные воздействия

(радиация, химические

вещества и др.)

Реакция на стресс

Антиоксидантные

механизмы

Генетические

факторы

Факторы внешней

среды

Повреждение

ДНК

Соматическое

повреждение

Старение

Cмерть

Старение клеток является многофакторным процессом. Он

включает эндогенные молекулярные программы клеточного старе-

ния, а также экзогенные влияния, приводящие к прогрессирующему

вторжению в процессы выживаемости клеток.

В стареющих клетках происходит активация специфических для

старения генов, повреждаются гены — регуляторы роста, стимулиру-

ются ингибиторы роста, а также включаются и другие генетические

механизмы.

Генные дефекты могут быть связаны с телометрическим укоро-

чением хромосом. Теломеры играют важную роль в стабилизации

терминальных порций хромосом и прикреплении их к ядерному ма-

триксу. Теломеры уменьшаются в длине в последних пассажах куль-

туры клеток и в культуре клеток людей старческого возраста. Обна-

ружена связь между длиной теломера и активностью теломеразы.

Приобретенные повреждения клеток при старении возникают

под действием свободных радикалов. Причинами этих повреждений

может быть воздействие ионизирующей радиации или прогрессиру-

ющее снижение антиоксидантных механизмов защиты. Накопление

липофусцина сопровождает повреждение клетки свободными ради-

калами, однако сам по себе пигмент не токсичен для клетки. Кроме

того, перекисное окисление липидов и свободные радикалы вызывают

повреждение нуклеиновых кислот как в ядре, так и митохондриях.

Мутации и уничтожение митохондриальной ДНК с возрастом ста-

новятся просто драматическими. Свободные радикалы кислорода

катализируют также образование модификаций белков, включая

ферменты. При этом белки становятся чувствительными к повреж-

дающему действию нейтральных и щелочных протеаз, содержащихся

в цитозоле, что ведет к дальнейшему нарушению функций клетки.

Посттрансляционные изменения внутриклеточных и внеклеточ-

ных белков также возникают с возрастом. Одной из разновидностей

таких изменений является неферментное гликозилирование белков,

приводящее к усилению гликолизирования клеточных продуктов,

способных к перекрестному связыванию с белками. Количество таких

продуктов увеличивается с возрастом, и они играют важную роль

в патогенезе микроциркуляторных нарушений, например, при сахар-

ном диабете. Связанное с возрастом гликозилирование белков хрус-

талика лежит в основе старческой катаракты.

Оснащение лекции

Слайды макропрепаратов: казеозный некроз (первичный тубер-

кулез), восковидный некроз мышц живота, серая киста головного

мозга, сухая гангрена нижней конечности, инфаркт миокарда,

инфаркт почки, инфаркты селезенки, рубцы в почке после инфаркта,

очаг Гона.

Слайды микропрепаратов: клетки при гипоксии, некроз фолли-

кулов селезенки при возвратном тифе, исчезновение гликогена

(ШИК-реакция), фибриноидный некроз сосудистых петель клу-

бочков почки, инфаркт миокарда, первичный туберкулезный

аффект, центролобулярный некроз печени, некроз эпителия извитых

канальцев почки, тельце Каунсильмена.

Электронограммы: митохондрии при гипоксии, баллонная дис-

трофия гепатоцита, кальцинаты в митохондрии при гипоксии.

Лекция № 3

МОРФОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ БЕЛКОВОГО,

ЛИПИДНОГО И ПИГМЕНТНОГО ОБМЕНОВ.

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЫЗВЕСТВЛЕНИЕ.

ГИАЛИНОВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Нормальная клетка выполняет определенное количество функ-

ций. Ее структуру и жизнедеятельность определяют генетические про-

граммы метаболизма, пролиферации и дифференцировки. В совокуп-

ности клетки способны удовлетворять физиологические запросы

организма — поддерживать нормальный гомеостаз. Под воздействием

разнообразных физиологических или патологических стимулов

в клетках может развиться процесс адаптации, в результате которого

клетка приспосабливается к новым условиям, достигает нового

устойчивого состояния. Однако, если лимиты адаптационного ответа

клетки исчерпаны, адаптация затруднена, а стимулы продолжают

действовать, наступает повреждение клетки. При незначительной

интенсивности неблагоприятного фактора повреждение клетки

может быть обратимо, но в последующем возможна ее гибель. Неле-

тальное повреждение клеток называется дистрофией, оно отражает

метаболические нарушения. Этот вид повреждения может прояв-

ляться внутриклеточными скоплениями или аккумуляцией ненор-

мальных количеств различных веществ: 1) воды, липидов, белков

и углеводов; 2) аномальных веществ, в том числе экзогенных, та-

ких как ионы, продукты нарушенного метаболизма; 3) пигментов.

Все они могут накапливаться транзитно или постоянно, быть без-

вредными или токсичными, локализоваться в цитоплазме (чаще

в лизосомах) или в ядре.

В классической патологической анатомии к дистрофии относят

повреждение, сопровождающееся накоплением или нарушением нор-

мального содержания различных веществ не только в клетках,

но также во внеклеточном матриксе, стенках сосудов и строме органов

(накопление холестерина при атеросклерозе или гиалиновые изме-

нения стенок сосудов и клапанов сердца при ревматизме). Исходя

из преимущественной локализации отложений и проявлений мета-

болических нарушений могут быть выделены паренхиматозные,

стромально-сосудистые и смешанные дистрофии, хотя в настоящее

время такой подход к классификации дистрофий и считается уста-

ревшим.

Причинами дистрофии могут быть гипоксия, химические агенты,

токсические вещества или лекарства, генетические повреждения,

дисбаланс питания (неадекватное количество в пище белка, жиров,

витаминов и минералов), нарушения состава крови или мочи при

заболеваниях внутренних органов.

Различают три разновидности внутриклеточных скоплений. Во-пер-

вых, скопления естественных эндогенных метаболитов, которые

образуются в нормальном или ускоренном ритме, а скорость их уда-

ления недостаточна, например при жировых изменениях печени.

Во-вторых, накопление эндогенных веществ, которые не могут ме-

таболизироваться. Частая причина таких скоплений — генетический

дефект фермента. В результате продукты обмена не используются,

а откладываются внутри клетки в виде аморфных или филаментоз-

ных скоплений, развиваются болезни накопления (тезаурисмозы).

В-третьих, аккумуляция аномальных экзогенных веществ, которые

клетка не может ни разрушить с помощью ферментов, ни транспор-

тировать в другое место (например, частицы угля).

Жировые дистрофии. Частым видом дистрофий является жиро-

вая. В клетках могут накапливаться липиды всех классов: триглице-

риды, эфиры холестерина и фосфолипиды. При некоторых генети-

ческих болезнях накопления, таких как мукополисахаридозы

и болезнь Гоше, аккумулируются аномальные комплексы липидов

и углеводов. Накопление липидов (триглицеридов) в паренхиматоз-

ных клетках, как правило, обратимо и называется стеатозом или жи-

ровой дистрофией. Чаще всего такие жировые изменения встреча-

ются в печени, которая является главным органом, участвующим

в метаболизме жиров, а также в сердце, мышцах и почках.

Жировая дистрофия печени. Наиболее часто стеатоз

печени наблюдается при алкоголизме, тучности, сахарном диабете,

гипоксии, токсических воздействиях, нарушении питания (недо-

статке белка в пище). Липиды поступают в печень из жировой ткани

или пищи в основном в виде свободных жирных кислот, в печеноч-

ных клетках превращаются в триглицериды. Для транспорта липи-

дов из печеночной клетки необходим апопротеин (липидный акцеп-

торный белок), при соединении с его молекулами внутриклеточных

триглицеридов образуются липопротеины. Накопление триглицери-

дов в печени может происходить в результате дефектов в процессе

превращения жирных кислот в липопротеин. Возникновение ряда

таких дефектов вызывает алкоголь, повреждающий функции мито-

хондрий и микросом. Некоторые токсины (CCl

) снижают синтез

липидного акцепторного белка. Гипоксия тормозит окисление жир-

ных кислот. Голодание увеличивает мобилизацию жировой ткани

и ускоряет синтез триглицеридов, белковое голодание нарушает син-

тез апопротеина. При макроскопическом исследовании печень увели-

чена в размерах, дряблая, на разрезе желтого цвета, с налетом жира.

Такая печень образно называется “гусиная”, так как аналогично вы-

глядит печень у откормленных особым образом гусей, которых ис-

пользуют в приготовлении паштетов. Микроскопически при окраске

гематоксилином и эозином в цитоплазме гепатоцитов видны вакуо-

ли на месте включений липидов, растворившихся при обработке

срезов в спиртах и ксилоле. При окраске суданом III, выполняемой

на срезах замороженной ткани, капли жира имеют желто-красный

или желто-оранжевый цвет. При увеличении жира в крови воротной

вены более крупные жировые включения видны в периферических

отделах долек (крупнокапельное ожирение), а более мелкие — в цен-

тральных (средне- или мелкокапельное ожирение).

Значение стеатоза зависит от причины и выраженности накоп-

ления липидов. Слабо выраженное накопление липидов не влияет

на функцию печени, их выраженная аккумуляция может нарушать

функцию клетки и необратимо повреждать внутриклеточные про-

цессы.

Жировая дистрофия миокарда возникает, как правило,

вследствие гипоксии (при болезнях крови, сердечно-сосудистой

недостаточности) и интоксикации (при алкоголизме, инфекцион-

ных заболеваниях, отравлении фосфором, мышьяком и т.д.). Меха-

низм развития жировой дистрофии миокарда связан со снижением

окисления липидов из-за деструкции митохондрий под влиянием

гипоксии или токсина.

Особенностью жировой дистрофии миокарда является очаговый

характер поражения. При макроскопическом исследовании размеры

сердца увеличены, камеры его растянуты, сердечная мышца

дряблая, глинисто-желтого цвета. Под эндокардом левого желудоч-

ка, особенно в области трабекул и сосочковых мышц, видна желто-

белая исчерченность, что дало основание сравнивать миокард со

шкурой тигра (“тигровое сердце”). При микроскопическом исследова-

нии миокарда, окрашенного суданом III, липиды определяются в ци-

топлазме кардиомиоцитов в виде мелких капель (пылевидное ожи-

рение), преимущественно по ходу венозного колена капилляров

и мелких вен, другие мышечные клетки свободны от жировых вклю-

чений. При электронно-микроскопическом исследовании жировые

включения имеют характерную исчерченность и располагаются

между внутриклеточными структурами.

Сократительная способность миокарда при жировой дистрофии

снижается, что клинически проявляется сердечной недостаточностью.

В основе дистрофий может лежать нарушение обмена холестери-

на и его эфиров. Многие клетки используют холестерин в нормаль-

ном метаболизме для синтеза клеточных мембран, однако при неко-

торых патологических процессах может происходить накопление

холестерина в клетках и внеклеточном веществе.

При атеросклерозе холестерин и его эфиры находят в глад-

комышечных клетках и макрофагах атеросклеротических бляшек

(такие клетки называются пенистыми, так как при окраске гематок-

силином и эозином вакуоли на месте растворенных при приготовле-

нии препарата липидов придают цитоплазме пенистый вид), появ-

ляющихся в интиме аорты и крупных артерий. Некоторые из этих

клеток гибнут, а липиды попадают во внеклеточное пространство.

Внеклеточный холестерин может кристаллизоваться, приобретая

форму длинных игл. При врожденных гиперлипидемических

состояниях (первичные гиперлипопротеинемии I—V типов) помимо

изменений артерий наблюдаются скопления пенистых клеток,

содержащих холестерин, в субэпидермальной соединительной ткани

кожи и в сухожилиях. Они образуют опухолеподобные образования

— ксантомы. Пенистые макрофаги часто встречаются в местах

повреждения клеток в очагах воспаления. Они образуются вследст-

вие фагоцитоза холестерина из мембран разрушенных клеток. Мно-

жественные мелкоочаговые отложения эфиров холестерина, содер-

жащиеся в макрофагах, при хроническом холецистите придают

слизистой оболочке желчного пузыря пестрый вид за счет желтых

полос и мелких пятен (холестероз желчного пузыря).

Белковые дистрофии. При избытке белка в цитоплазме клеток

выявляются скопления, которые выглядят как округлые эозино-

фильные капли, вакуоли или массы.

При почечных заболеваниях, связанных с потерей белка с мочой

(протеинурия), белок проходит через гломерулярный фильтр в про-

ксимальные канальцы, а откуда реабсорбируется эпителиальными

клетками с помощью пиноцитоза. Пиноцитозные пузырьки слива-

ются с лизосомами, формируя фаголизосомы, которые образуют

крупные эозинофильные капли в цитоплазме эпителиальных клеток

проксимальных канальцев. Клетки эпителия при этом увеличены

в объеме, просветы канальцев сужены. Такой вид дистрофии в клас-

сической патологической анатомии называется г и а линово-

капельной дистрофией.

Примером избыточного накопления белка являются также тельца

Русселя (Russell W.) — производные плазматических клеток. Эндо-

плазматическая сеть плазматических клеток при активном синтезе

иммуноглобулинов может выглядеть растянутой и заполненной

крупными гомогенными эозинофильными включениями. При алко-

гольной болезни, особенно остром алкогольном гепатите, в клетках

печени также встречаются эозинофильные включения (алкогольный

гиалин). Такие гепатоциты называются тельцами Маллори.

Нарушение обмена белков часто сочетается с повреждением

Na-K- помпы — клетки теряют способность поддерживать ионный

и жидкостный гомеостаз, что приводит к накоплению ионов натрия

и набуханию или гидратации клетки. Такой патологический процесс

называется гидропической дистрофией. Гидропическая

дистрофия может возникать в эпителии канальцев почек при нефро-

тическом синдроме в случае повреждения мембранно-ферментных

систем, ответственных за реабсорбцию белка и воды. При микроско-

пическом исследовании видны набухание и вакуолизация цитоплазмы

эпителия извитых канальцев, ядра клеток смещаются к базальной

мембране, бледно окрашены. Просветы канальцев сужены. Хотя

дистрофия, как правило, обратима, при выраженном набухании

и гидропической дистрофии (баллонной дистрофии) возможна

гибель клеток (фокальный или тотальный колликвационный некроз)

и слущивание их в просвет. Помимо выраженной протеинурии для

нефротического синдрома характерны гипопротеинемия, гиперли-

пидемия и отеки. Повреждение базальной мембраны капилляров

клубочка в сочетании с гиперлипидемией может приводить к появле-

нию в первичной моче липидов и развитию не только белковой, но

и жировой дистрофии эпителия канальцев почки. Гидропическая дис-

трофия гепатоцитов — характерный признак вирусного гепатита В,

отражает извращение белково-синтетической функции клеток печени

вследствие репродукции вируса. При электронно-микроскопическом

исследовании в цитоплазме гепатоцитов можно видеть значительно

расширенную эндоплазматическую сеть с формированием цистерн

(баллонов).

Углеводные дистрофии. Нарушения метаболизма глю-

козы или гликогена приводят к внутриклеточным скоплениям

гликогена. При сахарном диабете гликоген обнаруживается в эпите-

лиальных клетках дистального отдела извитых канальцев почек

и иногда в нисходящей части петли Генле (вследствие выделения

глюкозы с мочой — глюкозурии из-за гипергликемии), а также

в клетках печени, В-клетках островкового аппарата поджелудочной

железы и т.д. Гликоген накапливается также в клетках (печени,

почек, желудочно-кишечного тракта, мышц, эритроцитах) при гли-

когенозах (болезнях накопления, тезаурисмозах).

Нарушение обмена пигментов. Повреждение клеток и тканей

может быть связано с накоплением окрашенных веществ — пигментов.

Пигменты имеют различную химическую структуру, могут встре-

чаться в норме или накапливаются при патологических состояниях.

Пигменты могут быть экзогенными и эндогенными. Самым распро-

страненным экзогенным пигментом является уголь. Угольная пыль

попадает в легкие при дыхании из воздуха. Частицы угля захватыва-

ются альвеолярными макрофагами (кониофагами) и по лимфатиче-

ским каналам транспортируются в регионарные лимфатические

узлы и ткань легкого, где они откладывается в виде включений чер-

ного цвета (антракоз). Угольная пыль накапливается и в очагах пнев-

москлероза. Как правило, на угольную пыль воспалительная реакция

не развивается, но при значительных отложениях уголь в сочетании

с пневмосклерозом может быть причиной заболевания, называемого

пневмокониозом.

К эндогенным пигментам относятся липофусцин, меланин и не-

которые производные гемоглобина. Липофусцин — желто-коричне-

вый нерастворимый пигмент, известный также как липохром, или

пигмент старения. Этот пигмент — продукт внутриклеточного пере-

кисного окисления полиненасыщенных липидов субклеточных

мембран, он состоит из полимеров липидов и фосфолипидов, свя-

занных с белком. Липофусциноз — нарушение обмена, характеризую-

щееся избыточным накоплением липофусцина, он может быть вто-

ричным и первичным (наследственным). Липофусцин не нарушает

функцию клетки. При вторичном липофусцинозе пигмент находят в

клетках, подвергающихся медленным регрессивным изменениям,

чаще у старых людей или у больных с недостаточностью питания или

раковым истощением (кахексией). Обычно происходит уплотнение