Москалев А.А. Старение и гены

Подождите немного. Документ загружается.

шей моделью геронтологических исследований. Начиная с 1916 г.

проведенные с ее помощью исследования позволили обнаружить

существование наследственных основ старения, обосновать тео-

рию интенсивности жизнедеятельности, показать взаимосвязь меж-

ду репродукцией и старением (Loeb, Northrop, 1916; Gonzalez,

1923; Pearl et al., 1923; Smith, 1958). Дрозофила интенсивно ис-

пользуется для исследований механизмов влияния внешнесредо-

вых стрессов на продолжительность жизни. Она играет важную

роль в проверке эволюционно-генетических теорий старения, а

также часто используется в исследованиях возрастных изменений

по методу анализа экспрессионных микрочипов.

Основные ее преимущества следующие: 1) короткий жизнен-

ный цикл (12 дней) и малая продолжительность жизни (3 месяца);

2) относительная легкость содержания в лабораторных условиях;

3) удобство проведения генетических экспериментов — наличие

балансеров и маркерных признаков (Москалев, 2004). Кроме того,

она имеет ряд других несомненных преимуществ (Helfand, Rogi-

na, 2003а): недорогое содержание; отточенность генетических и

внешнесредовых манипуляций, влияющих на продолжительность

жизни; обилие уже доступной информации о старении данного

объекта; доступность линий, содержащих измененные гены; мощ-

ные технологии молекулярной генетики; полностью секвениро-

ванный геном; с ее помощью уже достигнут успех в анализе друго-

го сложного биологического феномена — развития.

В то же время как объект поиска консервативных в эволюции

генов долгожительства дрозофила имеет и недостатки, причем

такие же, как и нематода. Поскольку соматические ткани имаго

дрозофилы состоят из постмитотических клеток (исключение со-

ставляют некоторые интерстициальные клетки), она подходит как

модель механизмов старения только нервной и мышечной сис-

тем человека (Brack et al., 1996). Она не позволяет обнаруживать

отрицательное влияние новых мутаций на сосудистую систему,

которая отсутствует. По этой причине нарушение инсулинового

сигналинга, приводящее у низших животных к долгожительству,

у человека связано с тяжелой патологией — сахарным диабетом.

Для адекватного анализа продолжительности жизни необходимо

исследовать долгожительство не менее 200—300 особей дрозофи-

лы каждого пола (Helfand, Rogina, 2003а).

Геном D. melanogaster имеет в диплоидном наборе 8 хромо-

сом, его размер 180 Мб. Из 13 600 ее генов 39 % гомологичны ге-

нам человека (Vijg, 2007).

Среди основных стратегий изучения генетики старения у дро-

зофилы выделяют селективное скрещивание, картирование локу-

сов количественных признаков и исследование единичных мута-

ций (Poirier, Seroude, 2005). Помимо мутаций, нарушающих или

выключающих функцию гена, используют скрининг генов с повы-

шенной экспрессией, приводящей к увеличению продолжитель-

ности жизни. У дрозофилы данный скрининг основан на использо-

вании двух различных индуцибельных систем экспрессии генов:

системы Tet-On и системы поиска генов (Poirier, Seroude, 2005).

Благодаря применению таких подходов у дрозофилы были выяв-

лены десятки «геронтогенов» (табл. 7).

Таким образом, как наиболее изученный и давно используемый

генетический объект, дрозофила первой позволила оценить гене-

тический вклад в процесс старения (в экспериментах по селекции

долгоживущих линий). Кроме того, ее использование оказалось

плодотворным при исследовании механизмов влияния на продол-

жительность жизни стрессовых воздействий (экстремальных тем-

ператур, ионизирующей радиции, светового режима, окислитель-

ного стресса, ограниченной диеты) и при анализе взаимоотноше-

ний плодовитости и долгожительства. В результате исследований,

проведенных на дрозофиле, были детально изучены высококон-

сервативные в эволюции механизмы регуляции продолжитель-

ности жизни, такие как инсулиновый и TOR-сигналинг, активация

деацетилаз, JNK-каскада и пути устранения повреждений, напри-

мер, антиоксидантных белков, ферментов репарации ДНК, белков

теплового шока.

1.3.4. Мыши

Геном мыши Mus musculus содержит 40 хромосом и

имеет размер примерно 3450 Мб. Секвенирование ее генома пока-

зало наличие 22—25 тысяч генов, 79 % из которых гомологичны

генам человека (Vijg, 2007), что делает M. musculus уникальным

объектом генетики старения.

Мыши генетически, анатомически и физиологически более

близки к человеку, чем другие распространенные генетические

модели. Возможность производить скрещивания и генетическую

трансформацию (получение мышей с выключенной функцией гена

или с его сверхэкспрессией, ограниченной определенной тканью

или повсеместной) уже принесла определенные плоды (табл. 8).

Другими их преимуществами являются относительная простота

содержания и малая продолжительность жизни (максимум 4 года),

полностью секвенированный геном и отработанные молекуляр-

но-биологические приемы. Продолжительность жизни часто свя-

зывают с интенсивностью метаболизма и размерами тела. Поэто-

му мыши являются важным объектом сравнения биохимических