Москалев А.А. Старение и гены

Подождите немного. Документ загружается.

ной геронтологии. Среди множества факторов, ограничивающих

продолжительность жизни, включая несчастные случаи, голод и

насильственную гибель, только старение является внутренней при-

чиной (Flatt, 2004; Vijg, Suh, 2005). Даже в благоприятных лабо-

раторных условиях старение имеет место у подавляющего боль-

шинства животных. К сожалению, в эксперименте крайне трудно

отделить биологический компонент продолжительности жизни от

остальных (Poirier, Seroude, 2005).

Старению можно дать такое рабочее определение: это потеря

приспособленности, проявляющаяся после достижения максиму-

ма репродуктивной функции (Vijg, Suh, 2005). На популяционном

уровне старение выражается в снижении способности давать по-

томство и в увеличении вероятности гибели. Оно протекает с раз-

ными скоростями у разных видов животных, а это, по всей ве-

роятности, указывает на то, что скорость старения определяется не

только механическим износом (Partridge, Gems, 2002). Таким об-

разом, старение — комплексный результат взаимодействия генов

и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и

репродукцией (Heininger, 2002), а также защитными системами на

уровне клетки, ткани и организма. В отличие от продолжитель-

ности жизни, старение сложно оценить при помощи каких-либо

простых критериев. Проявления его чрезвычайно сложны. Более

того, многие из них могут быть частью патологий (Vijg, Suh,

2005).

Как правило, при поиске «геронтогенов» (так называемых ге-

нов старения и продолжительности жизни) у модельных объектов

применяют фенотипический скрининг, который имеет целью вы-

деление мутантных линий, характеризующихся свойствами, отра-

жающими значительное изменение темпа старения. Фенотипом,

оцениваемым при таком скрининге, может быть либо сама про-

должительность жизни, либо скорость функциональных наруше-

ний, связанных со старением. Для ускорения темпов исследований

могут быть оценены фенотипы стресс-ответа (устойчивость к теп-

ловому и окислительному шоку), поскольку они часто связаны с

увеличением продолжительности жизни (Poirier, Seroude, 2005).

Функциональное старение модельных объектов можно измерить

по возрастзависимой динамике поведенческих реакций. Жизне-

способность, измеренная через анализ стереотипных поведенче-

ских актов, снижается с возрастом предсказуемым образом. От-

бор мутантных особей, проявляющих задержку функционального

старения, является альтернативой исследования продолжитель-

ности жизни (Poirier, Seroude, 2005).

Взгляд на старение как на процесс пассивного функционального

постепенного спада поддерживается исследованиями, показы-31

вающими, что с возрастом происходит снижение общего синтеза

РНК и белка (Brack et al., 1996; Tahoe et al., 2004). Однако такой

вывод справедлив лишь отчасти. Дело в том, что наибольший

вклад в общий синтез макромолекул вносит герминативная ткань.

Глобальное снижение биосинтеза в пострепродуктивном возрасте

можно считать результатом уменьшения именно ее вклада. Совре-

менные молекулярные методы измерения активности определен-

ных генов и белков в соматических тканях показали, что процесс

старения является периодом воспроизводимых динамических из-

менений. Уровень экспрессии одних генов возрастает, тогда как

других — снижается, часто демонстрируя довольно сложные вре-

менные паттерны. Причем эти изменения не являются стохас-

тическим нарушением гомеостаза, поскольку стереотипно вос-

производятся от животного к животному (Helfand, Inouye, 2002).

Выделяют два вида изменений экспрессии генов при старении: ре-

парацию (компенсационный ответ с позитивным эффектом) и де-

регуляцию (ответ с нейтральным или негативным эффектом) (To-

wer, 1996). Скоординированное изменение экспрессии генов начи-

нается в ранней зрелости (Lu et al., 2004; McCarroll et al., 2004).

Однако геномная регуляция еще не доказывает того, что старение

«запрограммировано» или эволюционно селективно. Напротив,

изменение экспрессии может быть ответом на случайные повреж-

дения (молекулярные ошибки, оксидативный стресс) или отра-

жать побочные плейотропные эффекты адаптивных генов (Bla-

lock et al., 2003).

В идеале следует различать события, которые вызывают ста-

рение, и те, что вызывают болезни. Оба этих феномена снижают

продолжительность жизни у модельных организмов. Старение —

это угасание, которое наблюдается у подавляющего большинства

особей популяции, тогда как конкретные возрастзависимые болез-

ни случаются лишь у некоторых из них. Применительно к модель-

ным объектам можно сказать, что механизм или ген, относящийся

к старению, будет проявляться у большинства лабораторных ли-

ний дикого типа (Bitterman et al., 2003). Форма кривых выживания

дрозофил, мышей и человека, представленная в безразмерных ве-

личинах, практически одинакова. Этот факт может свидетельство-

вать об универсальности фундаментального механизма старения

(Акифьев и др., 1997). Таким образом, с определенными ограниче-

ниями (см. разд. 1.3) результаты, полученные на одном модельном

объекте, могут использоваться для объяснения старения других.

Ранние исследования генетических основ старения базирова-

лись на использовании селективного скрещивания. В 60-х годах

XX века на трех различных линиях Drosophila subobscura было по-

казано увеличение продолжительности жизни в потомстве от ста-

рых долгоживущих родителей по сравнению с потомками от моло-

дых родителей (Wattiaux, 1968). В 80-х годах удалось существенно

увеличить среднюю продолжительность жизни как методом пря-

мой селекции, так и косвенно — через отбор на позднюю репро-

дукцию (Rose, Charlesworth, 1981; Luckinbill, Clare, 1985). Но-

вый этап в исследованиях генетики продолжительности жизни

начался в конце 80-х годов, когда были обнаружены мутации, спо-

собные продлевать жизнь. Долгоживущая линия и связанная с ней

мутация были впервые выявлены у нематоды Caenorhabditis ele-

gans. Так был открыт ген age-1, кодирующий компонент фосфои-

нозитол-3-киназного (PI3K) каскада. Затем было показано увели-

чение продолжительности жизни нематод в результате мутации

гена daf-2 инсулиноподобного рецептора, контролирующего PI3K

(Klass, Hirsh, 1976; Friedman, Johnson, 1988; Johnson, 1990; Kenyon

et al., 1993). Дрожжи Saccharomyces cerevisiae стали следующим

организмом, у которого были выявлены гены долгожительства

(Kennedy et al., 1995). Как выяснилось позже, эти гены (например,

Sir2) высококонсервативны в эволюции от дрожжей до человека

(Fabrizio et al., 2005b). Наконец, в 1998 г. был открыт methuselah

(mth) — первый «геронтоген» (ген, мутация в котором продле-

вает жизнь) у дрозофилы (Lin et al., 1998). В следующем году

были опубликованы результаты, свидетельствующие об увеличе-

нии продолжительности жизни мышей с мутацией в гене p66

(Migliaccio et al., 1999). К данному моменту установлены десят-

ки таких генов (см. ниже, табл. 5—8).

Однако исследователи в области генетики продолжительнос-

ти жизни столкнулись с целым рядом проблем (Felkai et al., 1999).

Так, вовлечение того или иного гена в процесс старения можно

изучить лишь на интактном организме и в связи с его продол-

жительностью жизни (такие эксперименты отличаются длитель-

ностью), а изменение функций многих генов ведет к уменьшению

продолжительности жизни, однако это может быть не только ре-

зультатом ускорения нормального старения, но и следствием не-

зависимой от старения специфичной патологии.

Решением последней проблемы может стать поиск генов, вы-

ключение которых продлевает жизнь. Гены долгожительства мо-

гут быть также идентифицированы путем измерения продолжи-

тельности жизни мутантов со сверхэкспрессией гена-кандидата

(Butler et al., 2003). Однако и здесь мы можем затронуть не меха-

низмы самого старения, а, например, уровень метаболизма (путем

снижения температуры или ограничения подвижности) или пло-

довитость (Helfand, Rogina, 2003a, 2003b). Так или иначе, но мы не

можем заплатить слишком высокую цену за долгожительство —

пожертвовать качеством жизни (снижение репродукции или по-

движности). Поэтому любое увеличение продолжительности жиз-

ни в эксперименте должно сопровождаться измерениями уровня

метаболизма, физической активности и репродукции (Helfand,

Rogina, 2003a, 2003b).

Как часто бывает с признаками, связанными с приспособлен-

ностью, продолжительность жизни уменьшается при инбредной

депрессии и увеличивается при гетерозисе, когда разные инбред-

ные линии скрещиваются друг с другом. Ранние исследования

Гонзалеса и Пирла на дрозофиле выявили, что фиксация рецес-

сивных мутаций снижает продолжительность жизни (Gonzalez,

1923; Pearl et al., 1923). Впоследствии Кларк и Мейнард Смит

показали, что скрещивания между инбредными линиями Droso-

phila subobscura приводят к удвоению средней продолжительнос-

ти жизни (Clarke, Smith, 1955). А в 1995 г. Хьюджес выяснил, что

инбридинг увеличивает прежде всего возрастзависимую (биоло-

гическую) компоненту смертности, т. е. скорость старения (Hug-

hes, 1995).

Генетическая основа инбредной депрессии неясна. Инбридинг

оказывает негативное влияние практически на все признаки, такие

как репродукция, развитие и выживаемость. Предположительно,

это вызывается возросшей гомозиготностью, приводящей либо к

экспрессии вредных рецессивных аллелей, либо к снижению вкла-

да локусов, которые проявляют сверхдоминирование. Эффекты

инбридинга на жизнеспособность можно подразделить на чрез-

мерно (например, летали) и умеренно (полулетали и квазинорма-

ли) вредные. Межлинейные различия эффектов у дрозофил указы-

вают на то, что инбредная депрессия в каждом случае определяет-

ся различными генами. Вклад этих генов в старение зависит от

частоты их аллелей в аутбредной популяции (Vermeulen, Bijlsma,

2004).

Генетические подходы обычно требуют унификации генетиче-

ского фона, что увеличивает степень инбридинга и вероятность

накопления вредных мутаций. Это приводит к искусственному

снижению продолжительности жизни. Использование инбредных

лабораторных линий в исследованиях старения является риско-

ванным, поскольку фиксирование вредных аллелей в таких линиях

может приводить к идентификации генов, продлевающих жизнь

единственно путем ослабления инбредной депрессии, как генов

долгожительства. Генетические вмешательства могут просто «спа-

сать» от вредных мутаций, не замедляя старения, а просто увели-

чивая продолжительность жизни до «нормальной» (Helfand, Rogi-

na, 2003a, 2003b; Swindell, Bouzat, 2006; Toivonen et al., 2007).

Существует вероятность, что известные эксперименты по се-

лекции дрозофилы на увеличение продолжительность жизни у ла-

бораторных линий также могут просто восстанавливать исходную

длительность жизни особей дикого типа. Как оказалось, продол-

жительности жизни мух из вновь пойманной популяции и особей

линии, селектируемой на долгожительство в лабораторных усло-

виях в течение 20 лет, существенно не отличаются, так же как и

скорости старения, оцениваемые по величине угла наклона линии

Гомпертца (Linnen et al., 2001).

Сравнение продолжительности жизни в поколениях инбред-

ной и аутбредной линий дрозофил, подвергаемых хроническому

облучению ионизирующей радиацией в малых дозах, показало,

что облучение инбредной линии значительно увеличивает про-

должительность жизни мух, начиная со второго облучаемого по-

коления. У аутбредной линии такого эффекта не наблюдали. Ве-

роятно, это связано с радиационно-индуцированным подавлением

инбредной депрессии (Москалев, Зайнуллин, 2006).

Несмотря на существенное, иногда на 85 %, продление жизни

у ряда мутантов дрозофилы (methuselah, InR, Chico, Sod), зачас-

тую они живут не дольше линий, недавно отловленных в дикой

природе (Spencer et al., 2003). Эксперименты с использованием

инбредных линий очень распространены. Результаты известных

исследований долгожительства у трансгенных дрозофил, сверх-

экспрессирующих ген Cu,Zn-Sod, могут быть артефактом, по-

скольку генетический фон исходных линий сам по себе приводил

к относительному укорочению их продолжительности жизни (Orr,

Sohal, 2003). Сверхэкспрессия гена цитозольной Cu,Zn-SOD в

долгоживущих линиях дрозофил не продлевает жизнь (Trifunovic

et al., 2005). Знаменитый «геронтоген» дрозофилы Indy (I’m not

dead yet), кодирующий транспортный белок промежуточных ком-

понентов цикла Кребса и якобы увеличивающий продолжитель-

ность жизни вдвое, также оказался артефактом. Причины этого

артефакта — высокоинбредный генетический фон и зараженность

внутриклеточным паразитом Wolbachia (Toivonen et al., 2007).

С другой стороны, использование только аутбредного фона

тоже чревато проблемами — влияние невыравненного генетиче-

ского фона может привести к ложным выводам. Одним из вариан-

тов устранения проблемы является тестирование генетического

вмешательства в разном генетическом окружении, включая дру-

гие инбредные или аутбредные линии (Helfand, Rogina, 2003a,

2003b; Toivonen et al., 2007). Еще одним способом решения проб-

лемы генетического фона является использование модифициро-

ванных индуцибельных генов (содержащих регуляторные последо-

вательности, активирующие экспрессию гена в ответ на внешнее

воздействие — изменение температуры, добавление антибиотика

и т. п.), поскольку в этом случае генетический фон идентичен, а

различия обусловлены присутствием или отсутствием индуци-

рующего агента. При этом мы исключаем также нежелательную

активизацию мутации на ранних стадиях развития, так как она мо-

жет обусловить снижение продолжительности жизни не за счет

ускорения старения (процесса, протекающего у взрослой особи),

а в силу повреждений на ранних стадиях онтогенеза, либо вовсе

быть леталью (Helfand, Rogina, 2003a, 2003b).

Как следует из исследований, выполненных на организмах в

ряду от дрожжей до человека, продолжительность жизни имеет

выраженный генетический компонент (Vijg, Suh, 2005). Его вклад

включает аддитивную и неаддитивную составляющие генетиче-

ской дисперсии (меры изменчивости) наследуемости, достигаю-

щие от 10 до 35 % (Finch, 1998; Flatt, 2004).

Поиск генов, вовлеченных в процесс старения, на генетиче-

ски управляемых модельных организмах, таких как дрожжи, не-

матоды, дрозофилы и мыши, показал, что старение регулируется

специфическими генами, и позволил проанализировать механиз-

мы этого влияния, включая физиологические изменения на уров-

не организма, трансдукцию сигналов и регуляцию генов. Сходст-

во фенотипов мутаций ортологичных генов у разных модельных

видов демонстрирует, что подобные дефекты могут нарушать ре-

гуляторные системы, контролирующие старение и у высших орга-

низмов (Guarente, Kenyon, 2000). В то же время становится оче-

видным, что организмы не запрограммированы на старение, одна-

ко имеют программу продолжительности жизни, опирающуюся

на активность систем самоподдержания и стресс-ответа (Vijg,

Suh, 2005).

Многие механизмы старения могут быть идентичны у раз-

личных видов, благодаря тому что все эукариоты функционально

схожи между собой (Bitterman et al., 2003). Тем не менее стоит

различать частные («приватные») и общие («публичные») «гены

старения» (Martin et al., 1996). «Приватные» гены проявляются

при случайных герминативных мутациях, которые нейтральны в

раннем возрасте, но проявляют вредные свойства в старости. У че-

ловека, например, они обусловливают некоторые возрастзависи-

мые заболевания, такие как наследственные формы болезней Аль-

цгеймера и Хантингтона. Сюда относятся и видоспецифичные

«гены старения». Количество различных локусов таких генов, ве-

роятно, очень велико, но мутации в них являются редкими. Общих

(для всех особей вида и для разных видов) «генов старения», на-

против, относительно мало. К ним можно отнести p53, участвую-

щий в предотвращении рака через индукцию клеточного старе-

ния в делящихся тканях или апоптоза в сердце и в мозгу (Vijg,

Suh, 2005).

Изложенные в предыдущем разделе эволюционные теории

старения предполагают наличие не менее трех классов «геронто-

генов».

1. Согласно теории отработанной сомы, старение вызывается

накоплением соматических повреждений, которым противостоят

системы соматического поддержания, такие как антиоксидантная

защита, репарация ДНК и белков. Таким образом, данная теория

постулирует существование генов обеспечения долгожительства

(longevity assurance genes), основная функция которых — поддер-

жание выживания организма путем репарации соматических кле-

ток. Потеря генов обеспечения долгожительства ускоряет прояв-

ление фенотипов старения и уменьшает продолжительность жиз-

ни (Vijg, Suh, 2005).

2. Теория антагонистической плейотропии постулирует нали-

чие плейотропных «генов старения». Их задача — усиление ре-

продуктивного успеха в молодости, несмотря на отсроченные не-

гативные эффекты. Их мутации способны продлевать жизнь ценой

снижения репродукции (Vijg, Suh, 2005).

3. Теория накопления мутаций постулирует наличие аллелей с

небольшими вредными эффектами, не проявляющимися до старо-

сти и, таким образом, избегающими давления естественного отбо-

ра (Martin et al., 2007).

Ричард Миллер (Miller, 2001) феноменологически подразде-

лил гены долгожительства на шесть больших групп.

1. Гены, вызывающие старение. Гипотетическая группа, воз-

никшая в эволюции для преобразования молодого здорового ин-

дивидуума в старый и больной. Такие гены до сих пор обнаруже-

ны не были (Miller, 2001). Большинство геронтологов уверено, что

аналогичных генов нет, поскольку они будут снижать репродук-

тивную пригодность и элиминироваться отбором (Гаврилов, Гав-

рилова, 1991; Butler et al., 2003). В изогенных популяциях при оди-

наковых внешнесредовых условиях одни особи умирают рано, тог-

да как другие характеризуются долгожительством. Такое наблю-

дение ставит под сомнение мнение о «генетической программе»

старения (Rea et al., 2005). Другие свидетельства против запрог-

раммированности старения приведены выше при рассмотрении

соответствующей эволюционной теории.

2а. Гены, мутации в которых изменяют продолжительность

жизни, увеличивая риск заболеваний в молодости или зре-

лости. Сюда относятся, например, врожденные нарушения функ-

ции сердца, диабет I типа. В естественных условиях они приводят

к существенному снижению продолжительности жизни. По-види-

мому, многие из таких генов не способны пролить свет на причи-

ны старения (Miller, 2001). Однако в том случае, если они уско-

ряют множество аспектов старения, их можно отнести к истин-

ным генам продолжительности жизни. Например, полное отсутст-

вие митохондриального фермента супероксиддисмутазы 2 (Sod2)

у мышей приводит к их гибели спустя месяц после рождения по

причине кардиомиопатии. Является ли этот ген истинным геном

продолжительности жизни, или просто вызывает несовместимый

с жизнью дефект? Гетерозиготы по данной мутации характери-

зуются измененной функцией митохондрий и высокой чувстви-

тельностью кардиомиоцитов к апоптоз-индуцирующим агентам,

что отмечается и при естественном старении (Butler et al., 2003).

2б. Мутантные гены, изменяющие продолжительность жиз-

ни, увеличивая риск раннего возникновения заболеваний, ча-

стично напоминающих своими симптомами старение. Клас-

сические примеры таких заболеваний — прогерии Вернера и Хат-

чинсона—Джилфорда (Miller, 2001). Некоторые симптомы данных

заболеваний напоминают естественное старение, хотя другие важ-

ные признаки могут отсутствовать. Например, мутации в гене за-

болевания Хатчинсона—Джилфорда приводят к преждевремен-

ному развитию сердечно-сосудистой патологии, однако у таких

больных не развивается другого характерного признака старе-

ния — нейродегенерации (Butler et al., 2003).

3. Гены, влияющие на возрастзависимые патологии.

Их очень много. Это гены, мутации в которых приводят к болез-

ни Альцгеймера, атеросклерозу, раку груди, дегенерации желтого

пятна, диабету II типа, облысению, саркопении, старению иммун-

ной системы. Такие гены с возрастзависимым проявлением были

предсказаны эволюционными теориями старения (Miller, 2001).

Данные локусы не регулируют весь процесс старения, а лишь от-

дельные его фенотипы. Так, у человека различия в этих генах обу-

словливают, как скоро конкретный индивидуум поседеет, облы-

сеет, приобретет остеопороз, диабет или когнитивные нарушения

(Butler et al., 2003).

4. Гены, мутации в которых увеличивают максимальную

продолжительность жизни путем замедления процессов старе

ния. Известны уже десятки генов, мутации в которых увеличи

вают жизнь модельных объектов — нематод, дрозофил и мышей.

Как правило, они замедляют старение. Например мутантные кар

ликовые мыши Pit1

dw/dw

характеризуются меньшей скоростью ста

рения иммунной системы, суставов и соединительной ткани. Та

ким образом, это гены не только долгожительства, но и антистаре

ния. Поскольку долгоживущие мутанты не вытесняют носителей

других аллелей в естественных и лабораторных популяциях, при

обычных условиях они не несут особых селективных преиму

ществ (Miller, 2001), хотя некоторые из них участвуют во внутри-

видовом варьировании продолжительности жизни (Flatt, 2004).

Аллели, приводящие к долгожительству, присутствуют и у чело-

века, но их труднее продемонстрировать у долгоживущего вида по

сравнению с короткоживущими модельными животными. При-

мерами являются гены Prop1 и Ghr. Наилучший путь их иденти-

фикации — обнаружение таких генов сначала у беспозвоночных,

подтвердждение их наличия у млекопитающих, а затем исследо-

вание их причастности к продолжительности жизни человека (But-

ler et al., 2003).

Генетические исследования беспозвоночных животных вы-

явили множество механизмов, обусловливающих продолжитель-

ность жизни. Среди них инсулин/IGF-1-сигналинг, регулирую-

щий транскрипционный фактор FOXO и TOR-путь, сиртуины,

JNK-каскад, системы детоксификации свободных радикалов и

вредных метаболитов, репарации белков и ДНК. Все эти меха-

низмы присутствуют и у млекопитающих.

Важно знать при этом, обусловлен ли эффект инактивацией ге-

на (loss of function), или индуцированным увеличением экспрес-

сии (gain of function). Скрининг мутантов с потерей функции гена

обычно приводит к обнаружению гипоморфных (частичная поте-

ря функции) или нулевых, нокаутных (полная потеря функции),

аллелей. Поиск генов с повышенной экспрессией, приводящей к

увеличению продолжительности жизни, позволяет выявить гены,

вовлеченные в процессы, не обнаруживаемые методом мутаций

инактивации (Poirier, Seroude, 2005). Метод РНК-интерференции

у нематоды позволил in vivo подавлять экспрессию генов, при-

чем на интересующей нас стадии развития. С появлением данной

методики количество открытых «геронтогенов» выросло в разы.

Для примера, у имаго нематод РНК-интерференция в одном

из экспериментов позволила выявить 64 гена, увеличивающих

продолжительность жизни на 10 % и более. Как оказалось, более

90 % из них высококонсервативно в эволюции от дрожжей до

человека. Инактивация генов синтеза белка (генов факторов ини-

циации трансляции и компонентов 40S-субъединицы рибосомы)

сопровождалась наибольшим увеличением продолжительности

жизни. Возможно, что снижение общего биосинтеза белка позво-

лило перенаправить энергию на поддержание генома и адаптацию

к стрессам. В условиях стресс-процесса в эндоплазматической се-

ти также блокируется синтез белка. Инактивация оксидоредук-

тазы эндоплазматического ретикулума, кодируемой геном ero-1,

продлевает жизнь на 32 %. Выключение генов сигналинга —

еще один путь влияния на долгожительство. Потеря функции ге-

на sem-5, негативно регулирующего RAS-MAP- и IP3-трансдук-

цию сигнала, привела к увеличению жизни на 24 %, так же как

инактивация генов серин-треониновых протеинкиназ — tpa-1 и

tag-181, а также sel-5 (гены ARK-семейства киназ) и pat-4 (ген ин-

тегриноподобной киназы). Выключение рецептора инсулина daf-2

продлило жизнь на 79 %, как и ингибирование структурно сход-

ных с daf-2 серпентиновых рецепторов str-49 и sre-25. Около 20 %

обнаруженных генов участвуют в связывании и процессинге РНК

(гены РНК-геликаз, факторов сплайсинга мРНК, рибонуклеаз, фак-

торов полиаденилирования и метилирования РНК) и во взаимо-

действии с хроматином (гены регуляторов репликации ДНК и

транскрипционных факторов), что может быть одной из причин

наблюдаемого при старении изменения экспрессии генов (Curran,

Ruvkun, 2007).

Мутации, изменяющие продолжительность жизни, очень час-

то рассматриваются как ускоряющие или замедляющие старе-

ние. Однако надо всегда помнить, что старение составляет основу

лишь возрастзависимой компоненты смертности. Расчет парамет-

ров этой компоненты не обнаружил статистически значимого за-

медления старения у известных долгоживущих мутантов мышей

GHRHR,IGF-1R,INSR,PROP1 и TRX либо его ускорения у мутано-

тов ATM + TERC, BubR1, klotho, LMNA, PRDX1, p53, WRN + TERC

или TOP3B. Зачастую изменения экспрессии в этих генах влияют

на независимую от возраста компоненту смертности, определяю-

щую здоровье. В то же время статистически значимое изменение

скорости старения было отмечено у мышей с изменениями актив-

ности C/EBP, MSRA, SHC1, гены гормона роста, GHR, PIT1 и PolgA

(Magalhaes et al., 2005).

5. Естественно встречаемые аллели и аллельные комбина-

ции, изменяющие продолжительность жизни. Как уже говори-

лось, наследуемость продолжительности жизни у мух, грызунов и

людей обычно составляет 15—25 %. Она представляет собой долю

дисперсии выживаемости, обусловленную генетическими факто-

рами у особей с определенным генотипом в определенных усло-

виях среды. Среди таких факторов следует отметить гены катего-

рии 3 (см. выше, с. 38), а также локусы количественных признаков

(QTL), представляющие собой полиморфные гены, отвечающие

за скорость старения внутри вида. QTL-анализ у нематод, дрозо-

фил и мышей выявил десятки таких локусов, вовлеченных в есте-

ственный внутрипопуляционный полиморфизм продолжительнос-

ти жизни (Miller, 2001; Flatt, 2004). Подобных локусов, вероятно,

гораздо больше, однако аллели с очень малыми эффектами, дейст-

вующими кумулятивно, остаются за рамками исследований (But-

ler et al., 2003). Выявление последних может стать реальностью

при сочетании QTL-анализа с анализом экспрессии на микрочи-

пах. Суть последнего метода заключается в изучении результатов