Москалев А.А. Старение и гены

Подождите немного. Документ загружается.

белков). Несмотря на то что сверхактивация генов антиокисли-

тельных ферментов иногда продлевает жизнь лабораторных жи-

вотных, а подавление их активности вызывает стресс-индуци-

рованное старение клетки, прямые эксперименты показали, что

антиокислительные ферменты не отвечают за естественную межи

внутривидовую вариацию продолжительности жизни. Фарма-

кологические антиоксиданты замедляют старение прежде всего

не за счет перехвата свободных радикалов, а путем активации

ферментов стресс-ответа. Снижение с возрастом экспрессии ком-

понентов электронотранспортной цепи митохондрий не является

причиной старения, а может быть компенсаторным проявлением

механизма антистарения. Увеличение продолжительности жизни

у мутантов модельных организмов нельзя объяснить одной лишь

активацией антиоксидантной защиты, так как ее их вклад недоста-

точен и является дополнительным по отношению к вкладу белков

теплового шока, репарации ДНК, иммунного ответа. Не подтверж-

дается и гипотеза митохондриального порочного круга, поскольку

мутации мтДНК не сопровождаются усилением выработки сво-

бодных радикалов.

Потерпела фиаско теория «катастрофы ошибок». В старении

основную роль играют не мутантные белки и даже не соматиче-

ский мутагенез, а эпигенетические изменения (деметилирование

оснований ДНК и гистонов). Как правило, старение не сопровож-

дается стохастической разбалансировкой систем регуляции. На-

против, с возрастом наблюдается воспроизводимое тканеспеци-

фическое изменение активности генов.

Ранние исследователи, имевшие дело с большими дозами

стрессоров, делали вывод об их исключительно негативном для

продолжительности жизни действии. Однако в настоящий момент

очевидно, что умеренные стрессовые воздействия (температура)

могут увеличивать продолжительность жизни путем активации

SIRT-, JNK- и FOXO-зависимых механизмов стресс-ответа, пред-

ставляющие собой компенсаторные реакции на уровне клетки и

ткани (рис. 16). На наш взгляд, вполне вероятно, что все эти меха-

низмы могут служить одной из причин часто наблюдаемого гор-

мезиса при облучении малыми дозами ионизирующей радиации.

Аналогичным образом подавление инсулинового сигналинга, воз-

можно, обусловливает эффект увеличения продолжительности

жизни животных в темноте по сравнению с содержанием на свету.

Эволюционные теории старения (антагонистической плейо-

тропии и распределенной сомы) постулировали обратную кор-

реляцию между интенсивностью размножения и длительностью

жизни. Однако показано, что антагонизм репродукции и продол-

жительности жизни в меньшей мере обусловлен затратами на про-

311

Рис. 16. Взаимодействие клеточного старения и компенсаторных механиз-

мов на клеточном и тканевом уровне.

изводство половых продуктов и в большей — активным сигна-

лингом от делящихся половых клеток и соматической части гонад.

Некоторые мутации, приводящие к долгожительству, не сопро-

вождаются снижением репродукции.

Человек имеет очень короткие теломеры даже по сравнению

с другими приматами, поэтому репликативное старение для него

актуально. Наравне с репликативным старением клеток спонтан-

ные повреждения и эпигенетические перестройки обусловливают

теломеронезависимое стресс-индуцированное старение, наиболее

пагубно сказывающееся на функционировании стволовых клеток,

имеющих активную теломеразу. Клетки мышей в норме не под-

вергаются репликативному старению вовсе, однако имеют боль-

шую чувствительность к стресс-индуцированому износу, чем клет-

ки человека.

В экспериментах не обнаружены специализированные гены

старения, но выявлены десятки консервативных в эволюции генов

продолжительности жизни, контролирующих рост, развитие, раз-

множение и стрессоустойчивость, затрагивающих скорость старе-

ния лишь косвенно.

На данном этапе стало очевидным, что ключевыми молекуляр-

но-клеточными механизмами старения организма являются гене-

тическая нестабильность, репликативное и стресс-индуцирован-

ное клеточное старение и апоптоз. Различные виды возрастзависи-

мой и индуцируемой дестабилизации генома (потеря теломерных

312

концов хромосом; накопление замен нуклеотидов, делеций и абер-

раций; изменение степени метилирования ДНК и гистонов и уров-

ня транспозиций мобильных генетических элементов) приводят к

изменению экспрессии различных генов, контролирующих кле-

точный метаболизм и репарацию ДНК и белков (рис. 17). Накоп-

ленные с возрастом нарушения могут либо затрагивать локусы ге-

нов, отвечающих за функционирование систем клеточной защиты

(в частности, регуляцию апоптоза), либо напрямую (по эпигенети-

ческим механизмам) индуцировать апоптоз. При этом процесс за-

программированной гибели клетки может быть как усилен, так и

ослаблен в зависимости от типа клетки и ткани. Элиминация мно-

жества разных типов клеток, особенно со слабой пролифератив-

ной активностью (которая к тому же снижается с возрастом, как в

случае, например, иммунных и эндокринных клеток) либо с от-

сутствием делений (как в случае нервных и мышечных клеток),

приводит к стойким функциональным изменениям в организме.

Многие из них рассматриваются как симптомы старения: гормо-

нальные и иммунные сдвиги, дегенеративные заболевания нерв-

ной и мышечной систем, снижение репродуктивной способности.

Если процесс апоптоза с возрастом ослаблен (например, у фиброб-

ластов), то это приводит к накоплению стареющих клеток с мно-

жеством повреждений, плохо справляющихся со своими функция-

ми и активно разрушающих окружающую ткань (выделяя протеа-

зы, цитокины, индукторы воспаления). Ингибирование апоптоза

таких клеток повышает риск опухолеобразования и аутоиммун-

ных заболеваний (рис. 17).

Тем не менее, зная ответы на некоторые вопросы, мы нахо-

димся в самом начале пути. Мы еще слабо представляем себе, по-

чему одни виды стареют быстро, а другие — медленно либо вов-

се не стареют. Знание функций так называемых «геронтогенов»,

влияющих на скорость старения, поможет не только продлевать

при необходимости жизнь, но и сделать ее более качественной, ли-

шенной возрастзависимых патологий.

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

Гормезис — стимулирующий эффект малых доз

воздействия, оказывающего ток-

сичный эффект в больших дозах.

Доминантно-негативная мутация — приводит к образованию бессмыс-

ленного белка, который в ряде слу-

чаев способен снижать активность

нормальной версии белка.

устранение лимита клеточных де-

лений, отсутствие репликативного

старения.

снижение жизнеспособности по-

томства в результате выхода в го-

мозиготу вредных аллелей.

соосаждение белков с использова-

нием антител, показывает наличие

непосредственного взаимодействия

между изучаемыми белками.

образование новых клеток.

необратимое блокирование деле-

ния клетки.

специфическое ингибирование од-

ноцепочечных молекул РНК с по-

мощью процесса, запускаемого

двухцепочечной РНК; в экспери-

ментах используется для выклю-

чения активности нужного гена.

процесс, в результате которого це-

лые участки хромосом, охваты-

вающие блоки генов, оказываются

транскрипционно неактивными.

определение ее первичной нуклео-

тидной последовательности.

315

Иммортализация клетки —

Инбредная депрессия —

Коиммунопреципитация —

Пролиферация —

Репликативное старение —

РНК-интерференция —

Сайленсинг —

Секвенирование

ДНК

—

Сигналинг

Экспрессионный микрочип

QTL-анализ

цепь событий, запускаемых цито-

кином или гормоном.

прикрепленные к мембране олиго-

нуклеотидные последовательнос-

ти, соответствующие мРНК генов,

экспрессия которых количествен-

но анализируется. позиционное

картирование локализации генов,

детерминирующих

количественные признаки.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ — аденозиндифосфат

АМФ — аденозинмонофосфат

АТФ — аденозинтрифосфат

АФК — активные формы кислорода

БТШ — белки теплового шока

УФ — ультрафиолет

ЦНС — центральная нервная система

ЭПС — эндоплазматическая сеть

AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа

CDK — циклинзависимая киназа

EGF — эпидермальный фактор роста

FAD — флавинадениндинуклеотид

FISH — флуоресцентная гибридизация in situ

GH — гормон роста

GSH — глутатион

GST — глутатион-S-трансфераза

HR — гормон роста

HSF — транскрипционный фактор теплового шока

Hsp — белок теплового шока

IAP — белки-ингибиторы апоптоза

IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1

IPC — инсулин-продуцирующая клетка

JH — ювенильный гормон

JNK — c-Jun N-концевая протеинкиназа

MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа

NAD — никотинамидадениндинуклеотид

NBS — синдром разрывов Ниджмеджена

PARP — поли(АДФ-рибозо)полимераза

PCNA — ядерный антиген пролиферирующих клеток

PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа

QTL — локусы количественных признаков

317

RTS — синдром Ротмунда-Томсона

SA-β-gal — старение-ассоциированная β-галактозидаза

SIPS — стресс-индуцированное преждевременное старение

SNP — полиморфизм одиночных нуклеотидов

SOD — супероксиддисмутаза

TNF — фактор некроза опухолей

ЛИТЕРАТУРА

Акифьев А. П., Потапенко А. И., Рудаковская Е. Г.

Ионизирующие излучения и 5-бром-2'-дезоксиуридин как инстру-

менты анализа фундаментального механизма старения животных //

Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37, N4. С. 613— 620.

Анисимов В. Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологи-

ческий аспект) // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. Т. 83, N

8. С. 1—13.

Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы ста-

рения. СПб.: Наука, 2003. 468 с.

Бердышев Г. Д., Коротаев Г. К., Боярских Г. В., Ванюшин Б. Ф.

Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбуши и его

изменение в течение нереста // Биохимия. 1967. Т. 32. С. 988— 993.

Биологические ритмы / Под ред. Ю. М. Ашоффа: В 2-х томах. М.:

Мир, 1984. Т. 2. 262 с.

Бойко А. Г. Дифференцировка клеток радиальной глии в астроци-

ты — вероятный механизм старения млекопитающих // Журн. общ. био-

логии. 2007. Т. 68, N 1. С. 35—51.

Бурлакова Е. Б., Молочкина Е. М. Изменение антиоксидативной

активности липидов печени мышей при экспериментальном карценоге-

незе // Биофизика. 1973. Т. 18, N 2. С. 293—298.

Вайсерман А. М., Кошель Н. М., Войтенко В. П. Влияние рентге-

новского облучения в раннем онтогенезе на жизнеспособность и про-

должительность жизни Drosophila melanogaster II Проблемы старения

и долголетия. 2000. Т. 9, N 1. С. 33—42.

Ванюшин Б. Ф., Бердышев Г. Д. Молекулярно-генетические меха-

низмы старения. М.: Медицина, 1977. 295 с.

Васильева Л. А., Ратнер В. А., Бубенщикова Е. В. Стрессовая ин-

дукция транспозиций ретротранспозонов дрозофилы: реальность явле-

ния, характерные особенности и возможная роль в быстрой эволюции //

Генетика. 1997. Т. 33, N 8. С. 1083—1093.

319

Воробцова И. Е. Сравнительное изучение радиочувствительности

различных линий Drosophila melanogaster // Докл. ДАН СССР. 1963. Т.

153, N4. С. 943—946.

Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С. Биология продолжительности

жизни. Количественные аспекты. М.: Наука, 1991. 280 с.

Дильман В. М. Старение, климакс и рак. Л.: Медицина, 1968. 378

с.

Заичкина С. И., Розанова О. М., Клоков Д. Ю., Аптикаева Г. Ф.,

Ахмадиева А. Х., Смирнова Е. Н. Малые дозы радиации снижают уро-

вень спонтанного и γ-индуцированного хромосомного мутагенеза в

клетках костного мозга мышей in vivo // Радиац. биология. Радиоэко-

логия. 2003. Т. 43, N 2. С. 153—155.

Зайнуллин В. Г., Москалев А. А. Роль генетической нестабиль-

ности в старении клетки // Генетика. 2000. Т. 36, N 8. С. 1013—1016.

Зайнуллин В. Г., Москалев А. А. Роль апоптоза в возрастных па-

тологиях // Онтогенез. 2001. Т. 32, N 4. С. 245—251.

Зайнуллин В. Г. Москалев А. А., Шапошников М. В., Таскаев А.

И. Современные аспекты радиобиологии Drosophila melanogaster.

Апоптоз и старение // Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. Т. 39, N1.

С. 49—57.

Измайлов Д. М., Обухова Л. К., Окладнова О. В., Акифьев А. П.

Продолжительность жизни Drosophila melanogaster в ряду поколений

после однократного воздействия ионизирующей радиации // Докл. АН

СССР. 1990. Т. 313, N 3. С. 718—722.

Конев С. В., Волотовский И. Д. Фотобиология. Минск: Изд-во Бе-

лорус. гос. ун-та, 1979. 378 с.

Кулинский В. И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский

образовательный журнал. 1999. N 1. С. 8—12.

Москалев А. А. Радиационно-индуцированное изменение продол-

жительности жизни Drosophila melanogaster. Сыктывкар: Изд-во Коми

НЦ РАН, 2004. 104 с.

Москалев А. А., Зайнуллин В. Г. Возрастная динамика активнос-

ти имаго после хронического облучения личинок у линий дрозофилы с

нарушениями регуляции апоптоза // Генетика. 2004. Т. 40, N 2. С.

277—281.

Москалев А. А., Зайнуллин В. Г. Продолжительность жизни в по-

колениях хронического облучения у изогенных и гетерогенных линий

дрозофилы дикого типа // Радиац. биология. Радиоэкология. 2006. Т. 46,

N 4. С. 436—440.

Москалев А. А., Шосталь О. А., Зайнуллин В. Г. Генетические ас-

пекты влияния различных режимов освещения на продолжительность

жизни дрозофилы // Успехт геронтологии. 2006. Вып. 18. С. 55—58.

Обухова Л. К. Химические геропротекторы и проблема увеличе-

ния продолжительности жизни // Успехт химии. 1975. Т. 44, N 3. С.

1914—1925.

Оловников А. М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе по-

линуклеотидов // Докл. ДАН СССР. 1971. Т. 201, N 6. С. 1496—1499.

Оловников А. М. Редумера как недостающее звено в понимании

старения человека // Клин. геронтология. 2005. N 1. С. 50—69.

320