Москалев А.А. Старение и гены

Подождите немного. Документ загружается.

Рис. 15. Время 90%-ной смертности стерильных (1) и плодовитых (2) особей

Drosophila melanogaster (по: Шапошников, Москалев, 2007).

По горизонтали — варианты эксперимента (1—4 — самки, 5—8 — самцы); по

вертикали — возраст, сутки.

залось, что спаривающаяся пара живет примерно в 2 раза дольше

(на 20 лет), чем их «помощники». Показано, что такое различие

в продолжительности жизни не связано с социальным статусом

особи, внутренними биологическими свойствами или загружен-

ностью работой (Dammann, Burda, 2006).

Существует достаточное число видов с низкой смертностью от

внешних причин (защищенные от хищников животные). Как и

следует из эволюционной теории старения, такие виды характе-

ризуются высоким долгожительством. Это позволило даже отнес-

ти некоторых из них к нестареющим видам. В то же время у этих

видов интенсивность размножения после полового созревания с

возрастом снижается незначительно или остается на одном

уровне. Другой известный пример — общественные насекомые

(пчелы, осы, термиты, муравьи). Самки общественных насеко-

мых потеряли отрицательную корреляционную связь между пло-

довитостью и старением, наблюдающуюся у одиночных видов.

Так, медовые пчелы имеют две формы самок: долгоживущую ре-

продуктивную матку, физиологически предназначенную для от-

кладки яиц и факультативно стерильных рабочих, проявляющих

гибкий паттерн продолжительности жизни. Матка может проду-

цировать более 1500 яиц ежедневно и при этом жить 1—5 лет.

Рабочие пчелы могут доживать до 10 месяцев, однако обычно жи-

вут 4—6 недель. Малая продолжительность жизни у них возни-

кает при неблагоприятных условиях, поскольку рабочие пчелы пе-

реключаются с гнездовой активности на добывание пищи спустя

2—3 недели после начала взрослой жизни и в норме живут

301

1—3 недели при активном кормодобывании. Кормодобывание,

очевидно, связано с высокими рисками гибели (Seehuus et al.,

2006). Старение пчел может быть обусловлено влиянием юве-

нильного гормона и гена вителлогенина — предшественника жел-

точного белка. Траектории развития маток и рабочих пчел рас-

ходятся на стадии личинки путем эндокринного переключения

(Seehuus et al., 2006). Большая продолжительность жизни маток

общественных насекомых по сравнению с рабочими предсказы-

вается эволюционными теориями старения: матка полностью за-

щищена от внешней смертности благодаря гнезду и солдатам, а

также ухаживающим за ней рабочим, что позволило увеличить

время репродуктивной жизни и замедлить старение (Jemielity et

al., 2005).

Таким образом, эволюционные теории старения (теория анта-

гонистической плейотропии и отработанной сомы) и экспери-

ментальные работы свидетельствуют в пользу антагонистических

взаимоотношений продолжительности жизни и интенсивности

размножения. По-видимому, это обусловлено двумя причинами:

действием на соматические клетки липофильных гормонов,

выделяемых герминативными тканями, и перераспределением

имеющихся в ограниченном количестве энергетических и пла-

стических ресурсов на нужды размножения в ущерб репарацион-

ным процессам.

5.2. Продолжительность жизни и

взаимодействие полов

Оптимальная репродуктивная схема для самки может

не быть оптимальной для ее партнера, и самцы, следовательно,

должны регулировать репродуктивный темп самок. Благодаря та-

кому «половому конфликту», коэволюция самцов и самок может,

кроме всего прочего, способствовать эволюции старения (Makla-

kov et al., 2005). Так, на примере популяций жуков фасолевых зер-

новок (Acanthoscelides obtectus), селектируемых в течение более

100 поколений на раннюю или позднюю репродукцию, было пока-

зано, что самцы влияют на старение самок в своих генетических

интересах. «Поздние» (отселектированные на позднюю репродук-

цию) самцы замедляют старение и увеличивают продолжитель-

ность жизни самок по сравнению с «ранними» самцами (Makla-

kov et al., 2005). У многих видов животных самцы увеличивают

свою приспособленность путем манипулирования самками, иног-

302

да даже ценой снижения их выживаемости и приспособленности

(Baer, Schmid-Hempel, 2005). Наравне с механическими манипуля-

циями, такими как охрана партнера или физическое повреждение

самок, на приспособленность и выживаемость самок влияют био-

химические компоненты желез самцов, которые действуют как ан-

тиафродизиаки, индуцируя оогенез и ускоряя темп яйцекладки,

или даже производят токсичный эффект (Baer, Schmid-Hempel,

2005). У насекомых самцы снижают смертность самок при отборе

на монандрию (одномужество). Это можно интерпретировать как

непрямое влияние снижения токсичности семенной жидкости при

отсутствии конкуренции среди самцов (Maklakov et al., 2005).

Самцы могут снижать жизнеспособность самок также через сома-

тическую несовместимость в виде иммунной реакции и воспале-

ния при взаимодействии с партнером либо через перенос заболе-

ваний (Korner, Schmid-Hempel, 2003).

Действительно, частые спаривания у дрозофилы снижают про-

должительность жизни самок и их репродуктивный успех. Дан-

ная «цена за репродукцию» опосредуется белками Acp эякулята

самцов, вырабатываемыми придаточными железами. Половой пеп-

тид Acp70A снижает восприимчивость самок к последующим сам-

цам, стимулирует яйцепродукцию в первых скрещиваниях вир-

гинных самок, гарантирует более эффективное хранение спермы и

таким образом обусловливает конкурентный успех самца, первым

оплодотворившим самку. В эксперименте, в котором самки по-

стоянно подвергались скрещиваниям с трансгенными самцами без

половых пептидов, они имели более высокую приспособленность

и больший репродуктивный успех, чем контрольные самки (Wig-

by, Chapman, 2005). Механизм действия Acp70A состоит в том,

что, передаваясь от самца к самке, он стимулирует синтез ювени-

льного гормона, активизирующего размножение, но снижающего

продолжительность жизни (Flatt, 2004). Интересно отметить, что

у самих самцов половой пептид Acp70A, а также другой белок

вспомогательных желез Acp26A, участвуют в индивидуальной ге-

нетической вариации по продолжительности жизни. Известно так-

же, что ген Acp62F прямо влияет на старение, тогда как два других

белка вспомогательных желез (Mst57dc и Acp36DE) изменяют

свою экспрессию при старении, то есть являются старение-ассо-

циированными (Flatt, 2004).

У шмеля Bombus terrestris даже при отсутствии переноса ком-

понентов мужских желез в эякуляте и поведенческих составляю-

щих влияния самца на самку сперма сама по себе влияет на осо-

бенности жизненного цикла самки, такие как продолжительность

жизни, приспособленность и успех зимней спячки. Много раз об-

семененная матка имеет меньшую продолжительность жизни и

303

более низкую приспособленность по сравнению с однократно об-

семененными. Сперма некоторых самцов более вредна для маток,

чем других (Baer, Schmid-Hempel, 2005). Однако B. terrestris от-

носится к видам, у которых скрещивание обычно происходит од-

нократно и интересы самцов и самок должны быть более-менее

конвергентными, поэтому эти данные не могут быть объяснены с

точки зрения конкуренции самцов (Korner, Schmid-Hempel, 2003).

С теоретической точки зрения, наблюдаемые эффекты могут быть

результатом переноса половых пептидов, адгезированных на хвос-

те спермия. Кроме того, если сохранение спермы (самка пере-

пончатокрылого хранит ее всю жизнь) само по себе имеет «цену»

для жизнеспособности, то большие эякуляты или повторные инсе-

минации будут приводить к большему количеству спермы в спер-

матеке и тем самым влиять на приспособленность самки. Тем не

менее многократно обсемененные самки живут примерно оди-

наковое время при разном числе обсеменений (Baer, Schmid-Hem-

pel, 2005).

Взаимодействие полов при определении продолжительности

жизни может проявляться и в так называемом «материнском

эффекте», который представлен двумя составляющими: хромо-

сомным (Х-сцепленным) и цитоплазматическим наследованием.

Рецессивные Х-сцепленные вредные мутации, передающиеся от

матерей сыновьям и дочерям, будут влиять прежде всего на про-

должительность жизни мужского потомства, поскольку оно геми-

зиготно (Stindl, 2004). У жуков — четырехпятнистых зерновок

(Callosobruchus maculates) материнский эффект оказывает боль-

шее влияние на продолжительность жизни самцов, чем самок.

При этом материнский эффект на продолжительность жизни сам-

цов был основан на хромосомном наследовании, цитоплазматиче-

ский вклад был незначительным. При этом выявлено существен-

ное доминирование аллелей долгожительства у самок, но не у сам-

цов (Fox et al., 2004).

Материнский генетический компонент продолжительности

жизни человека может быть связан с наследуемыми по материн-

ской линии особенностями митохондриального генома (цитоплаз-

матическое наследование). Предложенная Линнаном митохонд-

риальная теория старения (см. разд. 4.1) предполагает, что по-

степенное соматическое накопление митохондриальных мутаций

определяет последующее снижение клеточной биоэнергетической

способности, вызывающее старение (Linnane et al., 1989). Следо-

вательно, наследственные дефекты мтДНК могут влиять на про-

должительность жизни потомства. Действительно, наследуемость

долгожительства в парах мать—ребенок у человека достоверно

выше, чем отец—ребенок. Эти данные согласуются с предполо-

304

жением о вкладе мтДНК ооцитов в регулирование продолжитель-

ности жизни потомков (Korpelainen, 1999).

Таким образом, наравне с рассмотренными в предыдущем

разделе причинами отрицательной взаимосвязи долгожительства

и репродукции, имеет место «цена за репродукцию», основанная

на взаимодействии полов (затраты на ухаживание и спаривание,

физическое повреждение при копуляциях, перенос инфекций и

других вредных субстанций, например полового пептида у насеко-

мых). На продолжительность жизни, прежде всего самцов, боль-

шое влияние оказывает так называемый материнский генетиче-

ский эффект, складывающийся из Х-сцепленного наследования и

цитоплазматического (митохондриального) наследования.

5.3. Половой диморфизм

продолжительности жизни

У многих видов животных самцы живут достоверно

меньше самок (Smith, 1989). Например, у линии крыс Wistar самки

в среднем живут на 14 % дольше. Примерно так же обстоит дело

с человеческой популяцией. В Европе мужчины живут в среднем

73.7 лет, а женщины — 83.8 (Vina et al., 2005). В настоящий мо-

мент средняя мировая продолжительность жизни женщин на 7 лет

больше, чем мужчин. В старости число мужчин уменьшается бы-

стрее, чем число женщин, в том числе из-за склонности представи-

телей мужского пола к риску и нездоровому образу жизни (Aviv

et al., 2005). Однако эволюционная консервативность различий

продолжительности жизни между полами свидетельствует в поль-

зу не социальной, а биологической обусловленности полового ди-

морфизма для продолжительности жизни.

Является ли в данном случае биологический компонент ре-

зультатом зависимых от пола гормональных различий? Преобла-

дает идея, особенно в среде специалистов по сердечно-сосудистой

патологии, что ключевая роль в разрыве продолжительности жиз-

ни между мужчинами и женщинами принадлежит эстрогену —

стероидному гормону яичников. Он оказывает защитное действие

на женский организм, тогда как андрогены вовлечены в увели-

чение рисков сердечно-сосудистых заболеваний (Aviv et al., 2005).

Действительно, эстрогены in vitro выступают в роли антиокси-

дантов. Однако при своей низкой концентрации в плазме и орга-

низме в целом они вряд ли непосредственно оказывают такое

влияние in vivo. Тем не менее эстрогены обусловливают выра-

305

женный антиоксидантный эффект. После оварэктомии выработка

митохондриями вырастает на 50 %. Это можно предотвра-

тить введением эстрадиола. Так, инкубирование клеток, содер-

жащих эстрогеновый рецептор MCF7, с эстрадиолом значитель-

но снижает скорость выработки H

. Добавление одновременно

эстрадиола и модулятора эстрогенового рецептора тамоксифена

не приводит к изменению выработки H

. Таким образом, анти-

оксидантный эффект эстрогена опосредован его рецептором (Vina

et al., 2005). Оказалось, что митохондрии самок вырабатывают

примерно половину от количества H

, наблюдаемого у сам-

цов. По-видимому, это связано с тем, что самки имеют более высо-

кую активность супероксиддисмутазы и глутатионовой перокси-

дазы, поскольку эстрогены, связываясь со своими рецепторами,

индуцируют митоз-активируемые протеинкиназы (MAP) и ядер-

ный транскрипционный фактор NF-κB, запускающие танскрип-

цию антиокислительных ферментов. Доказано, что содержащиеся

в сое фитостерины мимикрируют защитный эффект эстрадиола по

тому же сигнальному пути (Vina et al., 2005).

Известно, что инсулиновый сигналинг контролирует скорость

старения (см. разд. 3.1). Изменение продолжительности жизни в

ответ на ограничение диеты у самок дрозофилы было более выра-

женным, чем у самцов. Возможно, это связано с половыми раз-

личиями систем распознавания питательных веществ, например

инсулин/IGF-1-сигналинга (Davies et al., 2005). Действительно, у

самцов овец концентрация соматотропина, IGF-1 и IGFBP-3 в

плазме крови выше, чем у самок. Соматотропиновая ось важна

для контроля за ростом и метаболизмом, кроме того, продукция

IGF-1 и IGFBP-3 усиливается соматотропином. IGF циркулирует

в комплексе с IGFBP, который увеличивает время его полужиз-

ни и модулирует активность (Gatford et al., 1996). Как известно,

эти гормоны ускоряют не только рост и метаболизм, но и старе-

ние, поскольку подавляют активность транскрипционного факто-

ра FOXO. Следовательно, увеличение у самцов концентрации

IGF-1, а также регулирующих его белков и гормонов может быть

причиной более низкой продолжительности их жизни по сравне-

нию с самками.

Одно из популярных объяснений различий продолжительнос-

ти жизни между полами состоит в том, что гетерогаметный пол

живет меньше гомогаметного, поскольку рецессивные Х-сцеп-

ленные вредные мутации, как уже упоминалось, будут негативно

влиять на продолжительность жизни гетерогаметного пола. Дей-

ствительно, даже у нематоды Caenorhabditis elegans, у которой

нет самок, самцы (X0) живут меньше, чем гермафродиты (XX)

(Gems, Riddle, 2000). Аналогичная ситуация наблюдается у насе-

306

комых и млекопитающих (Smith, 1989). Интересно, что у птиц сам-

ки являются гетерогаметным полом и их взрослая смертность

выше, чем у самцов (Liker, Szekely, 2005).

Мужчины — гетерогаметый пол, несущий Y-хромосому вмес-

то второй Х-хромосомы. У нормальных женщин одна из Х-хромо-

сом стохастическим образом инактивируется в раннем эмбриоге-

незе, так что в неактивной Х-хромосоме экспрессируется не более

25 % генов. Новорожденные девочки имеют две популяции сома-

тических клеток с примерным соотношением 50 : 50, проявляя

сбалансированный мозаицизм в отношении инактивации Х-хро-

мосомы. С возрастом соотношение меняется. Это разбалансиро-

ванное распределение инактивации Х-хромосомы в соматических

клетках взрослых женщин вызвано двумя главными обстоятельст-

вами: Х-сцепленные генетические заболевания (такие как врож-

денный дискератоз) и само по себе старение. В женских сомати-

ческих клетках происходит селекция, т. е. замещение клеток с

активной Х-хромосомой от одного родителя на клетки с актив-

ной Х-хромосомой от другого, при этом преимущество получают

Х-хромосомы с более длинными теломерами (Aviv et al., 2005).

Длина теломер высоконаследуема, обратно пропорционально

коррелирует с возрастом и выше у взрослых женщин, чем у муж-

чин, хотя равнозначна у новорожденных мальчиков и девочек.

Средняя длина теломер у взрослых женщин на 240 пар нуклеоти-

дов (пн) длиннее, чем у мужчин, что соответствует примерно вось-

ми «теломерным годам» (скорость укорочения составляет пример-

но 30 пн в год). Наследуемость длины теломер имеет Х-сцеплен-

ный компонент. Большая длина теломер, наблюдаемая у женщин,

может быть обусловлена как действием эстрогена, так и выше-

описанной селекцией соматических клеток. Эстроген снижает

оксидативный стресс, ускоряющий разрушение теломер, и стиму-

лирует транскрипцию теломеразы. Благодаря Х-сцепленному фак-

тору наследования длины теломер у женщин две субпопуляции

соматических клеток при старении будут перестраиваться в поль-

зу клеток с более длинными теломерами. Такие теломеры в клет-

ках женщин в конечном итоге могут обусловливать большую про-

должительность их жизни (Aviv et al., 2005). Различие в длине те-

ломер взрослых женщин и мужчин может быть также связано с

тем, что мужчины обычно выше, чем женщины: большие разме-

ры тела требуют большего числа удвоений клеток и больших за-

трат на регенерацию тканей, т. е. репликативная история муж-

ских клеток длиннее, чем женских, что неизбежно ведет к исто-

щению регенерационного потенциала и к более раннему началу

возраст-ассоциированных заболеваний, особенно у крупных муж-

чин (Stindl, 2004).

307

У муравья Lasius niger соматические ткани короткоживущих

самцов имеют значительно более короткие теломеры, чем клетки

долгоживущих маток и относительно долгоживущих рабочих са-

мок. Эти различия устанавливаются в период раннего личиноч-

ного развития. Рабочие самки имеют такие же теломеры, что и

матки (Jemielity et al., 2007).

Генетические факторы влияют на выживаемость у здоровых

людей в глубокой старости пол-специфическим образом. Так как

локусы долгожительства мужчин и женщин различаются, исклю-

чение составляет лишь локус АРОЕ. У женщин определяющую

роль в долговечности играют четыре локуса: АРОЕ, HSP90•,

HSP70-1 и mtDNA. Тогда как у мужчин их пять: АР0А4, АР0А1,

SIRT3, ТН и АРОЕ. Таким образом, у мужчин генетическая ва-

риабельность играет более значимую роль для их продолжитель-

ности жизни, чем у женщин. Это соответствует и демографи-

ческим данным. В странах Северной Европы увеличение числа

90—100-летних индивидуумов в связи с улучшением качества ме-

дицинской помощи больше касается женщин, чем мужчин. Соот-

ношение женщин и мужчин в этом сегменте популяции постоянно

возрастает в пользу женского пола (Passarino et al., 2006).

С теоретической точки зрения, увеличенная постменопаузная

продолжительность жизни женщин эволюционно могла возник-

нуть как «эффект бабушки», т. е. как вклад пострепродуктивных

самок в выживание их детей и внуков. Однако исследования на

обезьянах не подтвердили существование данного эффекта, обна-

ружив корреляцию продолжительность жизни старых самок не с

родственниками, а только с поздними ее потомками. Селектив-

ное значение пострепродуктивной части жизненного цикла спор-

но само по себе. Изучение рыбок-гуппи, живущих в условиях дав-

ления хищников и характеризующихся высокой смертностью, по-

казало, что они созревают в более раннем возрасте, но при этом

имеют более длинную жизнь. Как оказалось, у них наблюдается

высокая репродуктивная продолжительность жизни (от начала до

конца репродукции), вносящая наибольший вклад в приспо-

собленность, но не пострепродуктивная. Таким образом, постре-

продуктивная продолжительность жизни, по-видимому, является

случайным дополнением на конце жизненного цикла, тогда как

различия в продолжительности жизни эволюционировали в ответ

на отбор именно по репродуктивной продолжительности жизни,

вносящей основной вклад в приспособленность (Reznick et al.,

2006).

Таким образом, у большинства видов животных гомогамет-

ный пол живет дольше гетерогаметного. У насекомых и млекопи-

тающих гомогаметный пол — самки, которые живут дольше сам-

308

цов. Напротив, у птиц и рептилий — самцы, у нематод — герма-

фродиты. Помимо эффекта дозы Х-сцепленных генов, половой

диморфизм продолжительности жизни может быть обусловлен

либо более длинными теломерами самок, либо более эффектив-

ной антиоксидантной защитой их клеток. Наконец, существует

экспериментально не подтвержденное предположение, что у по-

звоночных животных самки, которые принимают непосредствен-

ное участие в выхаживании потомства, живут дольше в результате

«эффекта бабушки».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что история генетики старения и про-

должительности жизни ведет свое начало от создателей эволю-

ционных теорий старения (т. е. с середины XX века), истинный

расцвет данного направления геронтологии наступил в 90-х годах,

когда были открыты ключевые гены, мутации в которых продле-

вают жизнь: age-1, daf-2 и daf-16 у нематод, sir-2 у дрожжей, mth

у дрозофил, p66 и klotho у млекопитающих. Этот рассвет про-

должается и по сей день. В настоящее время число «геронтогенов»

исчисляется десятками. Оказалось также, что многие из них в раз-

личных аллельных вариантах участвуют в естественном популя-

ционном варьировании продолжительности жизни.

Современные достижения генетики старения и долгожитель-

ства сдвинули с мертвой точки решение многих проблем герон-

тологии, таких как вопросы клеточного старения и продолжитель-

ности жизни, взаимодействия старения и стресса, репродукции и

старения. В связи с этим не кажется удивительной смена некото-

рых парадигм в геронтологии.

Как оказалось, ограничение диеты продлевает жизнь не столь-

ко через снижение калорийности пищи, сколько через индукцию

стресс-ответа, т. е. через активацию сиртуинов и подавление инсу-

линового и TOR-сигналинга, что приводит к разблокированию

транскрипционных факторов семейства FOXO и к остановке кле-

точного роста, но стимулирует синтез антиоксидантных и репара-

тивных белков, белков теплового шока.

Наибольшей ревизии подверглась свободнорадикальная тео-

рия старения. Большинство долгоживущих мутантов не отличает-

ся выраженным снижением уровня метаболизма, причем, увеличе-

ние продолжительности жизни возможно даже на фоне его интен-

сификации (при активации митохондриальных рассопрягающих

310