Лекция - Генные и хромосомные болезни человека

Подождите немного. Документ загружается.

n Генные мутации, как причина наследственных болез-

ней человека

o Геномные и хромосомные мутации, как причина на-

следственных болезней человека

p Принципы лечения наследственных заболеваний

c Генные болезни – разнородная группа наследственных заболе-

ваний человека, обусловленная генными мутациями. В зависимости от

изменения белковых продуктов мутировавших генов выделяют две

группы мутаций.

1. Качественные изменения белковых молекул – наличие у боль-

ных аномальных белков (патологические гемоглобины), что обусловлено

мутациями структурных генов.

2. Количественные изменения содержания нормального белка в

клетке, что обусловлено нарушениями регуляции работы генов (траск-

рипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях).

Фенотипически генные мутации проявляются как наследственные

болезни обмена веществ - ферментопатии. В настоящее время описано

около 4000 наследственных болезней обмена веществ. Общая частота

генных болезней в популяциях составляет 2-4%.

Генные болезни классифицируют по их фенотипическому прояв-

лению: болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводно-

го, липидного, минерального обменов и обмена нуклеиновых кислот, на-

рушения свертывания крови, гемоглобинопатии.

Нарушения

обмена аминокислот

В норме фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланин-

гидроксилазы превращается в тирозин, который в свою очередь под

действием тирозиназы может превращаться в меланин (пигмент). При на-

рушении активности этих ферментов развиваются два наследственных

заболевания человека: фенилкетонурия и альбинизм.

Тирозин

Меланин

Фенилаланин-

гидроксилаза

Фенилаланин

Тирозиназа

Фенилкетонурия

(ФКУ) встречается с частотой - 1:10 000. Наследу-

ется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, мутации которого приводят к

Тирозин

ФПВК

(фенилкетонурия)

Отсутствие

фенилаланин-

гидроксилазы

Фенилаланин

заболеванию, картирован (12q22-q24) и частично секвенирован.

Симптомы: "мышиный" запах, повышенная возбудимость и тонус

мышц, гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припад-

ки, слабая пигментация кожи.

Диагностика: биохимические методы (определение ФПВК в моче и

ФА в крови).

Лечение: диетотерапия – пища с низким содержанием ФА с первых

недель жизни до 7-10 лет.

Альбинизм

встречается с частотой - от 1:5 000 - 25 000. Наследует-

ся по аутосомно-рецессивному типу. Нарушается активность тирозиназы.

Тирозин

Меланин

не

вырабатывается

(альбинизм)

Фенилаланин-

гидроксилаза

Фенилаланин

Отсутствие

тирозиназы

Симптомы: тотальная депигментация кожи, волос, глаз, светобо-

язнь, снижена острота зрения, повышена чувствительность к УФО, кото-

рое вызывает у них воспалительные заболевания кожи.

Диагностика: клинический осмотр. Лечение не разработано.

Нарушения обмена углеводов

Галактоземия

встречается с частотой 1:100 000. Наследуется по ау-

тосомно-рецессивному типу. Нарушается активность фермента, участ-

вующего в метаболизме галактозы.

Симптомы: гепатомегалия, желтуха, рвота, отставание психомо-

торного развития, катаракта.

Диагностика: в крови обнаруживается снижение содержания глюко-

зы, в моче повышено содержание белка и галактозы.

Лечение: исключение из пищи новорожденного лактозы.

Синдром

Гурлер (мукополисахаридоз I типа) – это наследственный

дефект метатаболизма гликозаминогликанов (гиалуроновой гислоты), с

аутосомно-рецессивным типом наследования.

Симптомы: задержка роста, выраженная умственная отсталость,

помутнение роговицы, пороки развития черепа и лица (западает перено-

сица, грубые черты лица), тугоподвижность суставов, искривление по-

звоночника. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет.

Диагностика: определение содержания мукополисахаридов в моче.

Нарушения обмена липидов

Гиперлипопротеинемии

обусловлены нарушением обмена липидов

плазмы крови (жирные кислоты, триглицериды, холестерин) вследствие

дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Частота гетерозигот

моногенно обусловленных гиперлипопротеинемий в популяции состав-

ляет 1:500. Ген картирован - 19p13.

Особенностью гиперхолестеринемии является повышенный уро-

вень холестерина (развитие атеросклероза и ишемической болезни серд-

ца). Диагностика: определение липопротеинов сыворотки крови.

Нарушения

обмена пуринов и пиримидинов

Синдром

Леша-Нихана обусловлен недостаточностью фермента

(ГФРТ), который катализирует присоединение пуриновых оснований к

нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300 000 новорожденных), тип

наследования Х-сцепленный рецессивный.

Симптомы: гипертонус мышц, олигофрения, склонность ребенка к

самоповреждениям, камни в мочевыводящих путях, отложение солей

мочевой кислоты в суставах.

Диагностика: определение содержание мочевой кислоты в крови.

Нарушения минерального обмена

Болезнь

Вильсона-Коновалова обусловлена генной мутацией,

уменьшающей синтез белка церуллоплазмина, обеспечивающего транс-

порт меди в организме. При этом повышается концентрация меди в крови

и она откладывается в печени и мозге, вызывая их дегенерацию. Тип на-

следования – аутосомно-рецессивный.

Симптомы: гепатомегалия, желтуха, рвота, цирроз печени, сниже-

ние интеллекта, тремор, нарушение глотания, гипертонус мышц.

Диагностика: определение церуллоплазмина в сыворотке крови.

Нарушения

развития органов и тканей

Муковисцидоз

(кистозный фиброз) обусловлен мутацией гена, де-

терминирующего синтез белка, участвующего в транспорте ионов Cl

через мембраны (7q21-q31). Тип наследования - аутосомно-

рецессивный. Популяционная частота 1:2500 новорожденных.

Симптомы: гиперсекреция густой слизи, приводящая к застою и за-

купориванию мелких бронхов и канальцев поджелудочной железы. Об-

разуются кисты и присоединяется вторичная инфекция.

Диагностика: изучение концентрации Cl

и Na

в потовой жидкости.

Миодистрофия Дюшена (МД) – обусловлена мутацией гена, отве-

чающего за синтез белка мембраны мышечного волокна. Нарушение це-

лостности волокон приводит к гибели миофибрилл и выходу в плазму

крови фермента креатинкиназы. Частота 1:3500 новорожденных мальчи-

ков. Наследование Х-сцепленное рецессивное. Ген картирован: Хр21.

Симптомы: начало заболевания в 3-5 лет, нарастающая слабость в

мышцах бедер и таза, а позже верхнего плечевого пояса, спины и живота,

«утиная походка». Дети прикованы к постели с 10-11-летнего возраста.

Продолжительность жизни – 20-35 лет.

Диагностика: повышение активности КК в сыворотке крови.

Синдром

фрагильной Х-хромосомы обусловлен увеличением до

1000 и более тринуклеотидных повторов ЦГГ в области Хq28. Частота

встречаемости 1:1500 новорожденных мальчиков.

Симптомы: большие яички, большие уши, кисти и стопы, выпук-

лый лоб и выступающий подбородок, толстые губы, умственная отста-

лость.

Диагностика: цитогенетический метод – ломкость в дистальной

части длинного плеча Х-хромосомы, где обнаруживается сужение.

Нарушения свертывающей системы крови

Гемофилия

– группа наследственных заболеваний, обусловленных

мутацией генов, факторов свертывания крови. Тип наследования – Х-

сцепленный рецессивный. Гены расположены в длинном плече Х-

хромосомы (Хq28-28), секвенированы.

Симптомы: кровотечения, гематомы, гемартрозы (кровоизлияния в

суставы), тугоподвижность суставов, кровь в моче.

Диагностика: определение факторов свертывания крови.

Лечение: введение недостающих факторов свертывания.

Гемоглобинопатии

(нарушения структуры молекулы гемоглобина)

Серповидно-клеточная

анемия – заболевание, вызванное мутаци-

ей, приводящей к замещению в 6-м положении β-цепи глутаминовой ки-

слоты (Hb А) на валин (HbS). У гомозигот по мутантному гену эритроциты

приобретают серповидную форму, развивается хроническая гипоксия и

анемия, гемолиз и распад эритроцитов (возможен летальный исход). Ге-

терозиготы жизнеспособны.

d В основе хромосомных болезней лежат мутации, связанные с

нарушением плоидности, изменениями числа хромосом или нарушением

их структуры. Нарушение плоидности представлено лишь синдромом

триплоидии (дети погибают в первые часы или дни после рождения).

Трисомии - наиболее частая форма хромосомной патологии у человека.

Полная моносомия, совместимая с жизнью, наблюдается только по Х-

хромосоме. Кроме полных трисомий и моносомий, причинами хромосом-

ных болезней человека могут быть частичные моносомии (делеции) и

частичные трисомии (дупликации). Диагностируются хромосомные бо-

лезни цитогенетическими методами.

Синдром

Патау (синдром трисомии 13), частота 1:6000. Имеются два

варианта синдрома: простая трисомия и робертсоновская транслокация.

Симптомы: микроцефалия, полидактилия, двухсторонняя расще-

лина верхней губы и неба, микрофтальмия, деформированные ушные

раковины, пороки сердца и поджелудочной железы. Дети рождаются с

массой тела ниже нормы. 95% таких больных умирают до года. Все вы-

жившие дети с синдромом Патау - глубокие идиоты.