Белянин М.Л. Биологически активные вещества природного происхождения
Подождите немного. Документ загружается.
34
OO
117
O
O
O
O
118
119
O
O
O
O
120
1
2
1
4.5.2 δ – Лактоны
Шестичленные сложные циклические эфиры называются δ –
лактонами. Также при составлении химических названий их
рассматривают как производные пирана. К этому типу природных
веществ принадлежат некоторые феромоны муравьев и пчел. Так, 3,6-
диметилтетрагидропиранон 122 – аттрактант пчелы-плотника. Другой
простой лактон, 6-ундецилтетрагидропиранон 123, выполняет функцию
феромона узнавания матки у шершня. Тризамещенный лактон
инвиктолид 124 входит в состав композиции маточного феромона
красных огненных муравьев.
Некоторые тетрагидропираноны проявляют антибиотические
свойства. Малинголид 125, выделенный из сине-зеленой водоросли,
обладает противомикробным действием.
O
O
O
O
122
123
O O
124
O O
OH
1
2
5
Большое число природных δ – лактонов содержит двойную связь
в лактоном кольце, т.е. является производным тетрагидропирана.
Простейший представитель, парасорбиновая кислота 126, присутствует
в плодах рябины (Sorbus), а деметилированный лактон 127 является
микотоксином плесневого гриба (Penicillum italicum). Интересно, что
соединение 126 подавляет рост семян высших растений, поэтому рядом
35
с упавшим на землю рябиновым семенем всходы других растений не
появляются.
Гриб (Pestalotia cryptomeraecola), паразитирующий на растениях,
синтезирует лактон песталотин 128, Это вещество усиливает действие
растительных гормонов роста, поэтому в местах внедрения гриба
наблюдается бурное разрастание тканей растения. Лахеннуровая
кислота 129, проявляет свойства фунгицидного антибиотика, а ее
аналог, альтернаровая кислота 130, токсична для семян многих
растений.
O
O
O
O
126
128
O O
129
O O
1
3
0
O
O O
O
127
OH
OH
OH O
OH O
O
HO
COOH
δ – лактоны с двумя двойными связями в шестичленном цикле
называются α - пиронами. Некоторые из них найдены среди
метаболитов насекомых и растений. Самка таракана (Supella longipala)
вырабатывают половой аттрактант супеллапирон 131, который
привлекает самцов уже в количестве 10
-14
мг! Некоторые виды перца
синетзируют янгонин 132. Однако, большая часть α – пиронов
синтезируется в грибном царстве. Известны многие десятки грибных
метаболитов, у которых α – пироновое кольцо замещено одним, двумя,
тремя или четырьмя заместителями: алкильными группами или
функционализированными алифатическими цепями. Многие из них
проявляют противомикробные свойства, например, дименсин 133 и
миксоспоринин 134.
36
O O
131
O
O
132
OH
O O
OH
133
O
O
OOH
H
N
H
3
COOC
134
Также немалое их число относится к мико- и фитотоксинам.
Грибок (Penicillum citreo-viride) продуцирует микотоксин
цитреовиридин 135. Попадание такого токсина в пищу вызывает
поражение центральной нервной системы. А его аналог веррукозидин
136, образующийся при жизнидеятельности грибка (Penicillum
verrucosum), вызывает тремор (дрожание) конечностей. Токсины,
вызывающие такой симптом, называются треморогенами. Еще два
члена этого ряда ауровертин 137 и астельтоксин 138 также вызывают
подобное заболевание.
O O
135
O O
O
O
136
O
O
OH
OH
O
O
O O
O
O
OH
O
H
3
COCO
137
O O
O
O
O
OH
OH
1
3
8
37
4.5.3. Пяти- и шестичленные лактамы
Циклические амиды называются лактамами. Лактамовые циклы в
природе имеют меньшее распространение, чем их кислородные аналоги.
Тем не менее, достаточно большое число вторичных метаболитов
относится к этому типу веществ. Простейший пример –
антилейкемический ингредиент растения Jatropha macrorhiza ятрофам
139. Многие лактамы вырабатываются плесенями и относятся к
антибиотикам. Например, шоудомицин 140, малеимицин 141,
оксазиномицин 142. Некоторые производные синтезируются
растениями. Так, из листьев риса выделена тенуазоновая кислота 143.
N
H
O
HO
139
H
N
O
O
O
OH
OH
HO
140
HN
O
O
OH
141
O
OH
OH
HO
OHN
O
O
1
4
2
N
H
O
O
O
H
143
4.5.4. Макроциклические лактоны и лактамы
Вещества, у которых лактонный цикл больше семичленного,
называются макролидами. Они очень широко представлены в природе.
Некоторые лактоны со средними и большими циклами вырабатываются
насекомыми и играют роль феромонов. Так, у эвкалиптового
длинноусого жука в специальных пахучих железах образуются девяти и
пятнадцатизвенные циклические сложные эфиры декан-9-олид 144 и Z-
3-додецен-11-олид 145. Разные виды жуков-мукоедов синтезируют
набор непредельных макролидов (один из которых имеет структуру
146), которые служат им в качестве агрегационных (собирающих)
феромонов.
O O
O
O
O O
144
145
1
4
6
38
Особенно широкое распространение среди вторичных
метаболитов грибов получили макролидные антибиотики. В настоящее
время их известно около пяти сотен. Условно их можно разделить на
две группы: негликозидные лактоны: брефельдин 147 и вермикулин
148, антибиотик ионофор нонактин 149 и гликозидные лактоны,
которые, в свою очередь, подразделяются на два больших класса:
макролидные антибиотики или полиоксомакролиды и полиеновые
антибиотики.
O
O
HO
OH
OH
147
O
O
O
O
O
O
O
O
148
O O O
O
O
O
O
O
O O
O
O
1
4
9
Макролидные антибиотики также можно подразделить на три
структурных типа: 12 - (метимицин 150), 14 - (эритромицин 151), или
16 - (розаромицин 152) членные.
К полиеновым антибиотикиам относят вещества, молекулы
которых содержат многозвенный лактонный цикл с протяженной
системой сопряженных двойных связей. Количество последних
варьируется от четырех до семи. По этому признаку их классифицируют
как тетраены, пентаены и т.д. Из тетраеновых соединений наибольшую
известность получил нистатин 153, в молекуле которого имеется
лактонный цикл из 38 звеньев. Все полиеновые антибиотики являются
гликозидами. В качестве углеводного компонента в нистатине
выступает аминосахар микозамин 154, который может быть
ацетилирован по атому азота.
39
O
HO
OR
O
O
O
N(CH
3
)
2
CH
3
HO
154
R=
150
O
HO
OH
O
OH
OR
O
O
O
OCH
3
OH
151
O
O
O
COH
OH
OR
O
152
O
OH
O OH OH OH
OH
OH O OH
COOH
OH
OR
1
5
3
Также существует группа макроциклических соединений,
одновременно являющимися лактонами и лактамами, например,
микроверисцин А
1
155 и криптофицин 156. Последнее соединение
выделено из динофлагеллят и обладает рекордной цитотоксической
активностью. Опухолевые клетки погибают при концентрации
криптофицина 0,005 нг/м.
O
HN
HO
OH
OH
O
O
155
O HN
O N
H
O
O
O
Cl
O
O
O
1
5
6
В молекулах многих макролидов в лактонный цикл внедрены
тетрагидропирановые и тетрагидропирановые фрагменты. Их может
быть один, как у амфинолида N 157, два – как у лазанолида 158 или
больше.
40
O
OH
OH
O
OH
O
O
OH
O
HO
OH
HO
157
O
O
O
O
OH
O
O
OH
HOOC
1
5
8
Большинство макролидов проявляет антибиотическую или
цитотоксическую (противоопухолевую) активности и находит
применение в клинической или экспериментальной медицине.
5. Изопреноиды
В химии природных соединений чрезвычайно важную роль
играют биосинтетические процессы, ведущие к образованию
изопренового скелета, так как последний служит структурным
фрагментом, с участием которого в ходе реакций вторичного
метаболизма строятся молекулы большого числа природных веществ,
получивших название изопреноиды. Молекула изопрена 2-
метилпентадиена-1,3 159 состоит из пяти С-атомов.
Поэтому в углеродных скелетах многих изопреноидов их
количество кратно пяти. Такие вещества называют терпеноидами. В
основу их классификации положено количество изопреновых
фрагментов, участвующих в построении углеродного каркаса.
Различают монотерпеноиды, соединения, содержащие 10 атомов
углерода и образованные из двух изопреновых фрагментов.
Сесквитерпеноиды состоят из 15 углеродных атомов, а в молекулах
дитерпеноидов содержится 20 атомов углерода. Дальнейшее
наращивание углеводного скелета приводит к полициклическим
молекулам тритерпеноидов (С
30
) и стероидов. Обо всех
представителях этих групп речь пойдет в дальнейших главах.
5.1. Монотерпеноиды
К монотерпеноидам относятся вещества с С
10
, образующиеся при
взаимодействии двух молекул изопрена. Однако это лишь
формальное рассуждение, тогда как при биосинтезе всех
терпноидов изопрен 159 в своем явном виде не участвует в
1
5
9
41
реакции. Механизм биохимических путей синтеза изопреноидов будет
рассмотрен далее. Однако формально для понимания типов
образующихся продуктов изопреноиды удобно рассматривать как
продукты олигомеризации изопрена. Ту часть его молекулы, где
расположены геминальные метильные группы, можно назвать
«головой», а противоположную – «хвостом». Две изопреновые
структуры могут сочетаться друг с другом различным образом, как
показано на схеме 3.
Схема 3
a
b
c
d
i
f
"голова к хвосту"
"голова к
голове"
"хвост к хвосту"
или
a b
c
d
i
f
или
или
5.1.1. Ациклические монотерпеноиды
Биогенетическим родоначальником монотерпеноидов можно
считать спирт гераниол 160 (тип сочленения а). Он входит в состав
эфирного масла цветов герани, розы и некоторых других растений.
Большинство прочих монотерпиноидов нециклического строения также
42
известны как ингредиенты пахучих эфирных масел. Известны два
непредельных триеновых углеводорода с углеродным скелетом типа
«голова к хвосту». Это мирцен 161 и оцимен 162. Продукт
гидрирования в двойной связи в 160 носит название цитронеллол 163, а
его альдегид – цитронеллаль 164. Запах свежих лимонов в значительной
степени обуславливается цитралем 165. Этот непредельный альдегид
находится в природе в виде цис-, транс- изомеров.
Небольшое число ациклических монотерпеноидов образуются в
результате димеризации «хвост к хвосту». Например, таким способом
образован компонент лавандового масла лавандулол 166.
OH
160
1
6
1
162 163
OH
O
164
O
165
OH
166
Монотерпеноиды продуцируются главным образом растениями,
насекомыми и другими беспозвоночными. Основная их функция у
растений – привлекать своим запахом насекомых опылителей. Но в
отдельных случаях они исполняют роль репеллентов и защитных
веществ против потенциальных хищников.
Морские водоросли и беспозвоночные синтезируют
галоидсодержащие монотерпеноиды, которые также исполняют
функцию репеллентов и антифидантов. Плокаменон 167 имеет три
атома хлора и один брома, а монотерпеноид куродаинол 168,
обнаруженный у морского зайца, содержит пять галоидных атомов.
Морские красные водоросли продуцируют халомон 169. У насекомых
С
10
-изопреноиды выступают в роли половых аттрактантов и
агрегационных феромонов. Последние вырабатываются как самками,
так и самцами и предназначены для привлечения сородичей к местам,
богатым пищей или другим благоприятным для жизни условиям.
Короеды рода Ips в качестве агрегационных феромонов используют
смеси монотерпенов, среди которых всегда присутствует ипсдиенол
170.
43
170
167
168
1
6
9
O
Cl
Br
Cl
Cl
Cl
Cl
Br
Cl
OH
Br
Cl
Cl
Br
Br
Cl
Нередко концевые группы терпеноидов подвергаются окислению, давая
гидрокси-, оксо-, и карбоксипроизводные. Подобные вещества можно
назвать окисленными терпеноидами. Среди них нередки
кислородсодержащие гетероциклические соединения. Сочетание
метаболических реакций окисления и циклодегидратации приводит к
образованию фурановых 171, тетрагидрофурановых 172,
тетрагидропирановых 173 колец.
O
O
172
1
7
3
O
Пример окислительного построения фуранового цикла периллена 171 из
гераниола приведен на схеме 4.
Схема 4
H
O
[O]
O
O
+ H
2
O
- H
2
O
OH
O
- H
2
O
OH
HO
OH
O
OH
O
-H
2
O
1
7
1