Белянин М.Л. Биологически активные вещества природного происхождения
Подождите немного. Документ загружается.
24
Многие соединения с циклопропановым фрагментом являются
токсичными для растений, грибов и млекопитающих. Так, соединение
55, содержащее пять циклопропановых фрагментов, обладает
антигрибковым действием. Аналогичным эффектом обладает
полиангидрокарпидин 56.
В недавнее время среди вторичных веществ растений и грибов
обнаружено целое семейство циклопропановых аминокислот. Одна из
них, циклопропанкарбоновая кислота 57, уже упоминалась как
предшественник этилена в растениях. Аналогичную функцию
выполняет алло-коронамовая кислота 58. Ферменты растений способны
превращать ее в бутилен, который, как и этилен, проявляет активность
фитогормона, контролируя рост и созревание плодов. Ее стереоизомер,
коронамовая кислота 59, входит в состав молекулы фитотоксина –
коронатина. Кислота 60, содержащаяся в незрелых плодах блигии
(Blighia sapida), способна в организме человека превращаться в
активные метаболиты, вызывая понижение уровня глюкозы в крови и
повреждение почек.
Вероятно, самым простейшим антибиотиком можно считать
пенитрицин 61, сочетающий в себе высокоактивную непредельную
связь и сопряженную кетонную группу.
COOH
55
COOH
56
H
2
N COOH
57
H
2
N COOH
58
H
2
N COOH
59
COOH
NH
2
H
60
O
HO
6
1
4.2. Производные циклопентана
Конденсированные пяти - и шестизвенные углеродные циклы –
обычные строительные блоки большинства природных веществ.
Хемотаксическими (привлекающими половые клетки) свойствами
обладает циклопентановый непредельный углеводород – мультифиден
62, а также родственный метаболит виридин 63. В последнем случае это
особо сильное привлекающее соединение. Сперматозоиды водоросли
реагируют на концентрацию виридина, равную 2*10
-8
моль/л или 0,0003
мг/л.
25
Ряд циклопентановых соединений относятся к антибиотикам.
Например, гиднокарповая 64 и хальмугровая 65 кислоты используются
для лечения проказы.
62
63
O
OH
OH
O
64
6
5
Наличие в молекулах сопряженных связей, содержащих кето-, и
эпоксигруппы придает антибактериальные, и в особенности,
противоопухолевые свойства. Антибиотики саркомицин 66,
пентомицин 67, метиленомицин 68, криптоспорин 69, триховиридин 70
проявляют противоопухолевую активность. Вещества этого класса
довольно часто встречаются среди метаболитов грибов, бактерий и
морских беспозвоночных.
O
COOH
O
O
COOH
O
OH
OH
OH
O
Cl
COOH
Cl
HO
NC
O
HO
HO
H
6
6
67
68
69
70
Среди растительных циклопентанонов большой интерес
представляет жасмоновая кислота 71. Ее метиловый эфир, а также кетон
– жасмон 72 ингредиенты эфирного масла из цветков жасмина и
розмарина. Эти соединенния высоко ценятся в парфюмерии благодаря
приятному специфическому аромату. Не исключено, что кислота 71
выполняет в растениях роль фитогормона. Если жасмоноиды
присутствуют во многих других растениях, то родственник жасмоновой
кислоты – кукурбиновая кислота 73, ингибирующая рост растений
(фитогормональная активность), найдена только в семействе
тыквенных.
26
O
COOH
O
HO
COOH
71
72
7
3
В разделе 2.3.2. речь шла о продуктах, образуемых из
арахидоновой кислоты. По другому пути образуются важнейшие
регуляторы жизни деятельности теплокровных животных –
простагландины, тромбоксаны и простациклины. Тромбоксан 74 имеет
не циклопентановое кольцо, а тетрагидропирановое, но его биосинтез
происходит от циклопентанового предшественника 75. Простациклин
76 синтезируется путем расщепления и последующей рециклизации
эндоперекиси 75, которая служит общим предшественником
гормоноподобных веществ – простагландинов (например:
простагландин PGE
2
77).
O
O
COOH
OOH
75
OH
OH
O
COOH
76
COOH
OH
HO
OH
74
COOH
OH
O
HO
77
C
15
Простагландины вырабатываются во многих органах и тканях и
участвуют в регуляции разнообразных физиологических функций.
Всего выделено около трех десятков природных простагландинов. В
зависимости от степени окисления циклопентанового кольца эти
соединения делятся на группы и им присваиваются трехбуквенные
обозначения. Первые две буквы – PG (Prostata Gland – предстательная
железа). Третья буква обозначает принадлежность к одной из групп (А,
В, E, F).
R
R
R
R
R
R
R
R
O
O
HO
HO
OH
O
A
B
C
D
К трехбуквенному символу добавляется цифровой индекс и
иногда греческая буква α. Индекс указывает число двойных связей в
27
боковых цепях, а α обозначает α-конфигурацию гидроксильной группы
при С15. У большинства простагландинов она β-ориентирована и
греческая буква в индексе опускается.
Биологическое действие простагландинов проявляется при их
концентрации порядка 10
-6
. Поэтому количество, которое можно
получить из природных источников, чрезвычайно мало и выделять их
экономически невыгодно. В настоящее время многие простагландины
производятся синтетически.
4.3. Производные циклогексана
Достаточно много природных соединений принадлежит к
простым производным циклогексана. Повсеместно распространены в
природе инозиты – шестиатомные спирты циклогексанового ряда. В их
молекуле имеется шесть хиральных атомов углерода, однако из-за
симметричности молекулы количество возможных изомеров всего
восемь. Семь из них оптически недеятельны вследствие внутренней
компенсации вращения плоскости поляризации света. Наибольшее
значение в живой природе имеет мезоинозит (миоинозит) 78.
Важнейшие биохимические функции мезоинозита – участие в
построении клеточных мембран и синтезе аскорбиновой кислоты.
Гексафосфорный эфир полиола 78 известен как фитиновая кислота.
В природе найдены четыре стереоизомерные формы инозита,
однако только миоинозит распространен повсеместно.
Циклогексановые полиолы еще называют циклитолы. К ним
относятся такие соединения, как пятиатомный циклитол – кверцитол 79,
найденный в желудях дуба, а его стереоизомер вибурнитол 80,
продуцируется одним из видов калины (Viburnum tinus). Кондуритол 81
– метаболит мордении Mordenia condurago – содержит четыре
гидроксильные группы.
Циклитолы, несущие дополнительно гидроксиметиленовую
группу, получили название карбосахаров, так как их молекулы можно
рассматривать как молекулы моносахаридов, где циклоацетальный
кислород замещен на углеродный атом. Представители карбосахаров
найдены в грибах. Это биологически активные соединения. Так,
габозины 82 проявляют свойства ингибиторов углеводного обмена.
Выделенный из грибов рода Phellinus циклофеллитол 83 тормозит рост
раковых метастазов и препятствует развитию инфекции вируса СПИД.
28
HO
OH
OH
OH
HO
HO
HO
OH
OH
OH
OHHO
=
78
HO
OH
OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
OH
79
80
OH
OH
OH
OH
81
HO
OH
OH
HO
HO
OH
HO
8
2
83
O
OH
OH
O
Некоторые плесневые грибы синтезируют аминозамещенные
циклитолы (аминоциклитолы). Стрептамин 84 и фортамин 85
представляют эту группу веществ. Аминоциклитолы входят в состав
молекул так называемых аминогликозидных антибиотиков. К ним
принадлежит широко известный стрептомицин.
Родоначальником многих ароматических соединений служит
шикимовая кислота 86.
OH
OH
NH
2
OH
OH
NH
2
84
85
OH
OCH
3
NHCH
3
OH
NH
2
OH
COOH
HO OH
OH
8
6
87
Представителем хемотаксических веществ водорослей в
циклогексановом ряду служит аукантен 87, найденный в женских
гаметах бурой водоросли.
У большинства других биологически активных соединений
циклогексановое кольцо обрамлено набором функциональных групп,
иногда с достаточно протяженными боковыми цепями. Длинноцепные
циклогексеноны 88 и 89 содержатся в некоторых маслах, а палиантин 90
- метаболит плесени (Penicillum palitans).
29
88
89
O
OH
O
OH
O
O
OH
OH
OH
9
0
Ряд других окисленных производных циклогексана проявляет
антибиотическое, фито- и цитотоксическое действие. Соединения 91-93
являются антибиотиками. Бромированные циклогексеноны 94, 95
проявляют свойства сильных детеррентов (токсичных, неприятных на
вкус соединений) для рыб.
O
N
H
OH
OO
OH
O
HO
O
OH
OAc
OAc
O
O
91
92 93
O
O
OAc
OAc
Br
OH
O
Br
Br
94
9
5
4.4. Производные со средними и большими циклами
В молекулах природных соединений можно встретить углеродные
циклы большие, чем шестизвенные. Кольца, содержащие 7-10 звеньев,
принято называть средними, а 11 и больше – макроциклами. Такие
структуры часто встречаются у изопреноидов. Среди неизопреноидных
метаболитов они достаточно редки.
Углеводород эктокарпен 96 является хемотаксономическим
веществом бурых водорослей. Некоторые термофильные бактерии
содержат в составе своих клеточных мембран высокоплавкие жирные
кислоты с циклогексановым и циклогептановым 97 кольцами на конце.
Своеобразную группу природных веществ представляют
трополоны. Некоторые из них найдены в растениях (веракрузолон 98),
но большинство относится к грибным метаболитам. Это стипитатовая
кислота 99 выделена из плесени (Penicillum stipitatum), и антибиотик
100 из плесневого грибка (Aspergillus nidulans).
Грибы также синтезируют группу соединений с девятичленным
макроциклом, называемую нонадридами. Их простой представитель –
биссохламовая кислота 101. Продуцируемый некоторыми
30
пенициллинами микотоксин рубратоксин 102 часто является причиной
токсикоза у коров и свиней, питавшихся зараженными кормами.
96
97
98
99
100
101
1
0
2
COOH
OH
O
OH
OH
OH
O
C
O
O
H
O
O
OH
HO
HO
9
OO
Pr
Et
O
O
O
O
9
OO
O
O
O
O
OHPr
HO
O O
Плесени синтезируют и более сложные макроциклические
полифункциональные соединения. Например, известно семейство
антибиотиков – лаканцидинов, содержащих семнадцатизвенную
кольцевую структуру. Все его члены, в особенности ланкацидин 103,
обладают противоопухолевыми свойствами.
1
0
3
104
105
O O
O
OH
HO
17
O
15
O
Сходную с функцией половых аттрактантов у насекомых в группе
млекопитающих функцию привлечения противоположного пола
выполняют макроциклические кетоны мускон 104 и циветон 105. Они
вырабатываются в специальных железах самцов мускусной кабарги и
цвиттовой кошки, обладают приятным запахом и высоко ценятся в
парфюмерии.
31
4.5. Лактоны и лактамы
Циклические сложные эфиры и амиды – лактоны и лактамы -
частые фрагменты в структурах природных соединений, и тогда их
классифицируют как функциональные группы молекул, объединяемых
по более значимым признакам. Однако во многих случаях лактонное
кольцо выступает как основная характерная черта химической
структуры соединений. Такие вещества целесообразно выделять
специально, подразделив их на типы по размеру цикла.
4.5.1. γ – Лактоны
Циклические сложные эфиры с пятизвенным кольцом называются
γ– лактонами или бутанолидами. Простейшим природным соединением
такого типа можно считать протоанемонин 106 – вещество,
образующееся в ветренице (Anemona) и некоторых других
представителях семейства лютиковых (Ranunculaceae). В здоровом
растении присутствует его производное – ранункулин 107, один из
простейших представителей гликозидов. Соединение 107 биологически
инертно, но при механическом повреждении растения из разрушенных
клеток выходят ферменты, гидролизующие гликозиды (гликозидазы).
Под их действием из гликозида 107 освобождается протоанемонин. А
это вещество уже обладает высокой токсичностью для бактерий, грибов
и простейших. Достаточно токсичен протоанемонин и для
теплокровных животных, в том числе и для человека.
O
O
106
HO
O
H
H
HO
H
H
OH
H
OH
O
O
O
107
O
O
HO
OH
O
OH
O
108
109
Два простых γ– лактона циркулируют к крови млекопитающих.
Воздействуя на рецепторы нервной системы, они регулируют чувство
голода и сытости. Ощущение голода возникает от 3-гидрокси-4-
бутанолида 108. Кровь насытившегося животного обогащается 2-
гидрокси-4-гидроксиметилен-4-бутанолид 109.
Большинство лактонов, содержащих двойную связь,
активированную карбонильной группой, проявляет антибактериальную,
фунгицидную (убивающую грибки) цитотоксическую
(противораковую) активности. Это объясняется тем, что
32
активированная олефиновая связь способна легко присоединять
нуклеофильные вещества по реакции Михаэля. Реакционноспособные
нуклеофильные группы широко представлены в любой живой клетке. В
частности, активные центры многих ферментов содержат
сульфгидрильные остатки, которые участвуют в механизме их
каталитического действия. Непредельные лактоны реагируют с
сульфгидрильными группами, как показано на схеме 2, и тем самым,
вызывают дезактивацию ферментов. Это и служит одной из главных
причин их биологической активности.
Схема 2.
O
O
HS R
H
+
O
OH
SR
O
SR
O
Такие бутенолиды, как протолихестериновая кислота 110,
авенациолид 111, канадензолид 112 обладают антибактериальным
действием, а содержащие непредельные углеводородные цепочки
обтусилактон 113 и лиценолид 114 имеют цитотоксические и
ростингибирующие свойства.
Бутенолиды, содержащие енольную группировку атомов 115,
называются тетроновыми кислотами. Многие природные тетроновые
кислоты синтезируются бактериями, но встречаются они и среди
растительных метаболитов, в частности, в некоторых видах перца.
Например, пиперолид 116.
33
O
HOOC
O
C
13
H
27
O
O
O
O
O
O
O
O
110
111
112
O
O
HO
O
O
HO
113
114
O
O
O
OR
O
OCH
3
OCH
3
115
1
1
6
Можно сказать, что непредельные γ – лактоны выполняют у
синтезирующих их организмов функции борьбы с конкурентами.
Бутанолиды, не имеющие активированных двойных связей и не
способные атаковать биологически важные нуклеофильные группы,
часто играют роль привлекающих веществ. Половой аттрактант жука
(Popilla japonica) имеет строение (Z-5-деценил)дигидро-2(3Н)фуранона
117. Многие простые γ – лактоны известны как носители приятных
запахов и определяют аромат пищевых продуктов. Цис - и транс - 5-
бутил-4-метилдигидрофураноны 118 и 119 содержатся в некоторых
популяциях дуба и переходят в спиртные напитки при выдерживании в
дубовых бочках. Специфический аромат вин, виски и бренди зависит от
их присутствия. Пахучие лактоны ноналактон 120 и ундекалактон 121
определяют своим присутствием запахи кокосового ореха и персика
соответственно.