Ушакова И.П., Брагина Н.А., Миронов А.Ф. Методы галогенирования в тонком органическом синтезе
Подождите немного. Документ загружается.
Федеральное агентство по образованию
Московская государственная академия
тонкой химической технологии
им. М.В. Ломоносова
Кафедра химии и технологии
биологически активных соединений
им. Н.А. Преображенского
И.П. Ушакова, Н.А. Брагина, А.Ф. Миронов
МЕТОДЫ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ
В ТОНКОМ ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ
Учебное пособие
Москва - 2005
2
УДК 547.9(075.8)
Ушакова И.П., Брагина Н.А., Миронов А.Ф.
Методы галогенирования в тонком органическом синтезе
Учебное пособие
М., МИТХТ им. М.В.Ломоносова, 2005 – 46 с.
Утверждено Библиотечно-издательской комиссией МИТХТ
им. М.В.Ломоносова в качестве учебного пособия.
Поз. 238/2005.
В учебном пособии представлен материал по методам
введения атомов галогенов, применяемым в синтезе биологи-
чески активных соединений. Рассмотрены также методы де-
галогенирования и замены галогенов на другие функциональ-
ные группы. Данное пособие является частью спецкурса, по-
священного методам получения биологически активных со-
единений. Учебное пособие предназначено для бакалавров 4
курса, обучающихся по направлению 550800 “Химическая
технология и биотехнология”.
Рецензент:
д.х.н., проф. Флид В.Р. (МИТХТ, кафедра физической химии)
© МИТХТ им. М.В.Ломоносова, 2005 г.
46
Издание учебное
Ушакова Ирина Павловна
Брагина Наталья Александровна
Миронов Андрей Федорович
МЕТОДЫ ГАЛОГЕНИРОВАНИЯ В ТОНКОМ
ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ
Учебное пособие
Подписано в печать_______ Формат 60х84/16. Бумага писчая.
Отпечатано на ризографе. Уч. изд. листов 1. Тираж 150 экз.
Заказ № ____________
Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03507 от
15.12.2000
Московская государственная академия тонкой химической
технологии имени М.В. Ломоносова.
Издательско-полиграфический центр.
119571 Москва, пр. Вернадского 86.
3
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ .................................................................................. 4
1. ФТОРИРОВАНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. .... 5
2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
МОЛЕКУЛЯРНЫХ ГАЛОГЕНОВ...................................... 10
2.1. Хлорирование.................................................................. 10
2.2. Бромирование. ................................................................. 19
2.3. Иодирование.................................................................... 21
3. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ СМЕШАННЫМИ ГАЛОГЕНАМИ
(ICl, IBr).................................................................................. 24
4. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
ГАЛОГЕНОВОДОРОДОВ. .................................................. 25
4.1. Присоединение галогеноводородов по кратной связи.25
4.2. Взаимодействие галогеноводородов со спиртами....... 27
4.3. Взаимодействие галогеноводородов с простыми
эфирами................................................................................... 28
5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ
ГАЛОГЕНИДОВ. .................................................................. 29
5.1. Тионилхлорид (SOCl
2
).................................................... 29
5.2. Сульфурилхлорид (SO
2
Cl
2
). ........................................... 30
6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ
ГАЛОГЕНИДОВ. .................................................................. 31
6.1. Фосфоргалогениды (PX
3
, PX
5
)....................................... 31
6.2. Галогеноксиды фосфора (POX
3
).................................... 33
6.3. Фосген (COCl
2
)................................................................ 35
7. ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
КАК МЯГКИЕ ГАЛОГЕНИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ. ....... 36
8. АНАЛИЗ ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ. ... 38
9. МЕТОДЫ ДЕГАЛОГЕНИРОВАНИЯ. ................................ 38
9.1. Замещение галогена на гидроксильную группу. ......... 38
9.2. Замещение галогена на аминогруппу. .......................... 40
9.3. Реакция Фишера.............................................................. 40
9.4. Метод Габриэля............................................................... 41
10. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ............................................ 43
4
ВВЕДЕНИЕ
Галогенированием органических соединений называют
введение атома галогена (Hal) в молекулу с образованием свя-
зи С-Hal. Существует много методов галогенирования и целе-
сообразность того или иного метода зависит как от природы
галогена, так и от природы субстрата.
Химические превращения органических галогенидов
исключительно многообразны (нуклеофильная замена атома
галогена, реакции образования металлоорганических соеди-
нений, алкилирование и ацилирование алкил- и ацилгалоге-
нидами и т.д.). Высокая химическая активность органических
галогенидов позволяет широко использовать их в качестве
промежуточных продуктов при синтезе органических и био-
логически активных соединений.
Основные типы реакций галогенирования:
- замещение атома водорода на галоген;
- присоединение молекулярных галогенов или галогеноводо-
родов по кратным связям;
- замещение гидроксильной группы на галоген.
Галогенирование алканов и боковых цепей замещен-
ных ароматических соединений протекает только по гомоли-
тическому (радикальному) механизму. Процесс может ини-
циироваться как термически, так и облучением светом с дли-
ной волны 360 нм.
Hal
2
2 Hal
Hal
CH
4
HHal CH
3
CH
3
Hal
2
CH
3
Hal
Hal
hν
Hal
2
CH
4
∆H
CH
3
Hal HHal
Расчет теплового эффекта реакции показывает, что спонтан-
ный рост цепи возможен для фторирования и хлорирования
(Табл.1). Но прямое фторирование технически трудно осуще-
45
44
ЛИТЕРАТУРА
1.
Б.В.Пассет. Основные процессы химического синтеза
биологически активных веществ. - М., ГЭОТАР-МЕД,
2002.
2.
Дж. Марч. Органическая химия. – М., Мир, 1987.
3.
Ю.А. Овчинников. Биоорганическая химия. – М., Про-
свещение, 1988.
4.
П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии. –
М., Мир, 1987.
5.
П.Ласло. Логика органического синтеза.- М., Мир, 1998.
6.
К.В. Вацуро, Г.А. Мищенко. Именные реакции в органи-
ческой химии
5
ствить, хлорирование требует отвода тепла, бромирование –
подогрева реакционной массы, а йодирование – специального
инициирования реакции.
Табл.1. Тепловые эффекты реакций радикального
галогенирования алканов.
Hal Тепловой эффект реакции, кДж/моль
F 460
Cl 105
Br 32
I -50
Значительное число органических галогенидов облада-
ет биологической активностью. Так, ряд алифатических гало-
генидов проявляет наркотические свойства, ароматические –
антимикробные. Практически во всех классах органических
лекарственных соединений имеются высокоэффективные
средства, в состав которых входит один или несколько атомов
галогена.
Увеличение числа атомов галогена в молекуле соеди-
нения, как правило, приводит к
увеличению его токсичности.
Биологическую активность галогензамещенных органических
соединений связывают как с их высокой растворимостью в
жировых тканях, так и с высокой химической активностью (в
частности, алкилирующей).
1. ФТОРИРОВАНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.
В промышленности F
2
получают гидролизом KF
.
HF
или KF
.
3HF. Хранят F
2
в стальных баллонах, так как F
2
пасси-
вирует металлы, образуя на их поверхности защитную плен-
ку.
6
Прямое фторирование практически не применяется
вследствие очень высокой экзотермичности процесса. В атмо-
сфере фтора горит практически все. Это используют в техни-
ке для резки тугоплавких материалов. Для дезактивированных
соединений прямое фторирование возможно при разведении
фтора инертными газами:
HF
R
F
2
/ N
2
R
F
Для фторирования органических соединений чаще всего
используют некоторые соединения фтора:
1.1. Перфториды
кобальта и серебра.
Углеводород пропускают через нагретую до 200–250˚С
трубку, заполненную СoF
3
. Последний при этом восстанавли-
вается до CoF
2
, который можно регенерировать, пропуская
газообразный фтор:
RH
CoF
3
RF
HF
CoF
2
2 CoF
2
F
2
2 CoF
3
250
o
В ходе реакции, как правило, образуются продукты исчерпы-
вающего фторирования:
CH
3
F
F
FF
F
F
F
CF
3
F
F
F
F
CoF
3
350
o
43
10. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Как уже упоминалось, галогензамещенные органиче-
ские соединения являются токсичными веществами. Они об-
ладают наркотическими свойствами и в то же время местным
раздражающим действием. Некоторые из них могут вызвать
экзему и другие кожные заболевания. Алкиларилгалогениды,
содержащие галоген в боковой цепи, часто являются вещест-
вами, сильно раздражающими дыхательные пути и глаза.
Токсичность галогенпроизводных
повышается с увеличением
числа атомов галогена в молекуле. В связи с этим необходимо
уделять большое внимание герметизации оборудования, а вы-
деляющиеся пары и газы должны направляться в систему
улавливания.
Исходные соединения в синтезах и растворители часто
являются взрыво- и пожароопасными веществами. Токсич-
ными являются также галогенирующие агенты. Поэтому ра-
бочее место должно быть оборудовано приточно-вытяжной
вентиляцией.
Скорость подачи галогенирующего агента в реакцию
должна строго контролироваться. По окончании галогениро-
вания реакционная масса должна быть продута воздухом (в
случае огневзрывоопасной среды – азотом) через систему
улавливания соответствующих паров и газов. При розливе
хлорированной смеси она должна быть нейтрализована содой
или известью, а затем смыта водой. При розливе брома про-
водят
постепенную дегазацию 20% водным раствором суль-
фитом натрия, пары брома дегазируют распылением 2-5%
раствора кальцинированной соды с последующим проветри-
ванием помещения.
42
[O]
t
C
2
H
5
CH
C
CH
2
C
O
OC
2
H
5
O
OC
2
H
5
HC
O
OC
2
H
5
C
2
H
5
CH
C
CH C
O
OC
2
H
5
O
OC
2
H
5
C
O
H
H
2
/Ni
C
2
H
5
CH
C
CH C
O
OC
2
H
5
O
OC
2
H
5
CH
2
OH
OH
O
COOHH
5
C
2
O
SOCl
2
O
CH
5
C
2
O
O
Cl
CH
2
N
2
O
CH
5
C
2
O
O
CHN
2
Ag
2
O
O
CH
5
C
2
O
H
2
COOH
1) SOCl
2
2) CH
2
N
2
H
3
O
O
CH
2
H
5
C
2
O
C
CH
2
O
N
O
O
O
CH
2
H
5
C
2
O
C
CH
2
NH
2
O
CH
3
NCS
N
N
SH
O
CH
2
H
5
C
2
O
CH
3
N
N
O
CH
2
H
5
C
2
O
CH
3
N
O
O
H
3) HCl
O
CH
5
C
2
O
H
2
C
O
CH
2
Cl
7
При использовании AgF
2
на поверхности серебра образуется
защитная пленка фторида серебра, и серебро практически не
расходуется:
2 Ag
F
2
2 AgF
2 AgF
F
2
2 AgF
2
RH
AgF
2
RF HF
2AgF
1.2. Тетрафторид серы (SF
4
).
Тетрафторид серы – это бесцветный токсичный газ (т.кип. -
38˚С), хорошо растворимый в бензоле, в воде разлагается с
выделением диоксида серы. Реагент используют для фтори-
рования кетонов и кислот:
CO
R
R
SF
4
CF
2
R
R
SOF
2
RCOOH
2 SF
4
RCF
3
2 SOF
2
HF
1.3. Перфторалкилгипофториты (СF
3
OF, CF
2
(OF)
2
) – это
газообразные, очень токсичные соединения. Их получают при
взаимодействии фтора с моно- или диоксидом углерода. Ис-
пользуют для фторирования фенолов, N-ациланилинов, ал-
килбензолов:
R
R
F
CF
3
OF
R
F
8
1.4. Фториды ксенона.
Фтор является настолько реакционноспособным, что взаимо-
действует с инертным газом ксеноном, образуя фториды со-
става XeF
2
и XeF
6
. Эти фториды можно использовать для
фторирования ароматических соединений:
ArH ArF HF
XeF
2
1.5. Фториды щелочных металлов.
Для получения приведенных выше реагентов используется F
2
,
что значительно осложняет процессы и требует специального
коррозионно-устойчивого оборудования. Поэтому более
удобно работать с фторидами щелочных металлов (KF) и
фтороводородом (HF).
В качестве примеров можно привести следующие реакции:
А) Замещение хлора на фтор в хлорангидридах кислот:
C
6
H
5
C
O
Cl
HF
C
6
H
5
C
O
F
HCl
(KF, H
+
)
Замещение хлора на фтор в ароматических соединениях -
реакция Бородина:
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
F
F
F
F
F
F
6 KF
6 KCl
41
CH
CH
2
H
3
C
H
3
C
CH
COOC
2
H
5
COOC
2
H
5
OH
CO
2
CH
(CH
2
)
2
H
3
C
H
3
C
COOH
CH
CH
2
H
3
C
H
3
C
CH
NH
2
COOH
1) Br
2
, P, I
2
2) NH
3
9.4. Метод Габриэля.
Используется, в частности, в синтезе γ-аминомасляной кисло-
ты (ГАМК):
N
O
O
K
Cl(CH
2
)
3
CN
N
O
O
CH
2
CH
2
CH
2
CN
H
3
O
NH
2
(CH
2
)
3
C
O
OH
COOH
COOH
Этот метод позволяет селективно заместить хлор при наличии
других функциональных групп.
Реакции галогенирования и дегалогенирования широко ис-
пользуются в синтезе биологически активных веществ, на-
пример, в синтезе алкалоида пилокарпина.
Пилокарпин является основным препаратом для лечения
глаукомы (снижает внутриглазное давление). Этот алкалоид
содержится в листьях южноамериканских растений, впервые
его строение было
установлено в 1900 г., а первый химиче-
ский синтез был выполнен А.Е.Чичибабиным и Н.А. Преоб-
раженским в 1933 г.:
40
Cl
NO
2
O
2
N
NaOH
50
o
ONa
NO
2
O
2
N
9.2. Замещение галогена на аминогруппу.
RHal NH
3
RNH
2
HHal
NH
3
RNH
2
NH
4
Hal
RNH
2
RHal
R
NH
R
RNH
2
RHal
R
NH
R
RHal
N
R
R
R
RHal
R
4
N Hal
Из первичного галогенида под действием аммиака можно по-
лучить только четвертичную аммониевую соль, как как про-
межуточные соединения являются более реакционноспособ-
ными по сравнению с исходными.
Нуклеофильное замещение галогенов на аминогруппу в аро-
матических соединениях происходит в жестких условиях.
Введение электронодонорных заместителей затрудняет, а
электроноакцепторных облегчает протекание реакции:
Cl
NH
3
200
o
, 100 атм
CaCl
2
(кат.)
NH
2
9.3. Реакция Фишера.
Используется для получения α-аминокислот с одновремен-
ным удлинением цепи на одно углеродное звено:
9
Б) Замещение гидроксильной группы в спиртах и кислотах:
C
2
H
5
OH
HF
C
2
H
5
F H
2
O
электролиз
CF
3
C
O
OH
HF CF
3
C
O
F
В) Присоединение по кратным связям, так называемое сопря-
женное фторирование, основанное на действии HF и сильной
минеральной кислоты (HNO
3
, HCl и др.).
Например:
HNO
3
HF NO
2
+
H
2
O F
-
CC
NO
2
+
C
NO
2
CC
NO
2
C
C
NO
2
C
F
C
NO
2
C
F
C
NO
2
CF
2
CH
2
HF
HNO
3
F
3
C
CH
2
CH
2
NO
2
10
Г) Введение фтора в ароматические соединения через диазо-
соединения – реакция Шимана:
RNH
2
RN
2
+
Cl
-
NaNO
2
/HCl
RN
2
+
BF
4
-
RF
NaBF
4
BF
3
N
2
∆
Выход продукта и температура разложения тетрафторбората
арилдиазония зависят от строения исходного ароматического
амина: чем ниже температура разложения, тем более гладко
протекает реакция.
Следует помнить, что алифатические фториды – силь-
ные яды. Фторорганические соединения используются в тех-
нике (тефлон, фреоны), медицине.
2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
МОЛЕКУЛЯРНЫХ ГАЛОГЕНОВ
2.1. Хлорирование.
В промышленных масштабах хлор обычно хранят бал-
лонах, где он находится под давлением в жидком состоянии.
В небольших количествах в лаборатории газообразный хлор
(Cl
2
) получают окислением хлороводорода:
39
Замещение галогена при третичном атоме углерода происхо-
дит под действием воды, при вторичном – под действием
водного раствора соды или поташа, при первичном – под дей-
ствием щелочи.
RC
R
R
Cl
H
2
O RC
R
R
OH
HCl
2R CH
R
Cl
K
2
CO
3
H
2
O
2R CH
R
OH 2 KCl
CO
2
RCH
2
KOH
RCH
2
Cl
OH
KCl
∆
Замещение галогена происходит легче, если галоген находит-
ся в аллильном или бензильном положении, а также рядом с
электроноакцепторной группой:
RCHCHCH
2
Cl
K
2
CO
3
H
2
O RCHCHCH
2
OH
2 C
6
H
5
CH
2
Cl Ca(OH)
2
H
2
O
2 C
6
H
5
CH
2
OH CaCl
2
CH
3
CH
2
CHCOOH
Br
K
2
CO
3
H
2
O
CH
3
CH
2
CHCOOH
OH
В ароматическом ядре замена галогена на гидроксильную
группу протекает в жестких условиях:
Cl
2 NaOH
300
o
200 атм
ONa
NaCl H
2
O
Введение в ароматическое кольцо электроноакцепторных за-
местителей облегчает протекание реакции: