Реферат: Выведение ядов из организма

Подождите немного. Документ загружается.

Контрольная работа №1

Выведение ядов из организма.

Пути и способы естественного выделения чужеродных соединений из

организма различны.Под элиминацией понимают процесс, приводящий к

снижению концентрации веществ в крови, органах и тканях.

Элиминация осуществляется путем:

1. Экскреции - выведения вещества из организма в окружающую среду;

2. Биотрансформации - химических превращений молекул ксенобиотика, его

метаболизма. Метаболиты ксенобиотика удаляются из организма путем

экскреции.

Биотрансформация сопровождается либо усилением, либо потерей

веществом биологической активности. Если токсичность метаболита ниже

токсичности исходного агента, говорят о детоксикации или инактивации

вещества, если токсичность повышается - токсификации или активации

токсиканта. В любом случае исходный действующий агент элиминируется.

При выделения веществ в окружающую среду, организм использует те же

механизмы, что и при резорбции. Поэтому общие закономерности,

определяющие качественные и количественные характеристики экскреции,

не отличаются от закономерностей, управляющих резорбцией и

распределением токсикантов в организме. Однако ведущим процессом здесь

часто является не диффузия или активный транспорт, а фильтрация

чужеродных веществ через биологические барьеры. Местом фильтрации

ксенобиотиков, а следовательно и основным органом выделения являются

почки. Другие органы, через которые экскретируются вещества - это легкие,

печень и в значительно меньшей степени - железы кишечника и кожи.

Способ выделения вещества во многом зависит от строения выделяющего

органа.

1. Выделение через легкие

Через легкие выделяются летучие (при температуре тела) вещества и летучие

метаболиты нелетучих веществ. Выведение осуществляется в соответствии с

теми же закономерностями, что и резорбция. Основным механизмом

процесса является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в крови, через

альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в

воздух альвеол определяется градиентом концентрации или парциального

давления между средами. Решающими факторами, влияющими на

элиминацию, являются:

- объем распределения ксенобиотика;

- растворимость в крови;

- эффективность легочной вентиляции;

- величина легочного кровотока.

Растворимость газов и летучих веществ в значительной степени влияет

на легочную элиминацию. Чем меньше растворимость, тем быстрее

выделяется вещество. При растворимости летучего ксенобиотика в крови

человека близкой к 0 в нормальных физиологических условиях t

1/2

равно

примерно 13 минутам.

Легочная элиминация также зависит от величины эффективности

вентиляции легких и интенсивности кровотока (минутного сердечного

выброса). На таблице 1 представлены данные, иллюстрирующие эту

зависимость.

Таблица 1. Период полувыведения веществ через легкие (мин) при

различных значениях эффективности легочной вентиляции ( Э

- л/мин) и

сердечного выброса (С

- л/мин)

Показатель

Этилен

( =0,140)

Закись азота

( =0,468)

Галотан

( =2,35)

Эфир

( =15,2)

= 4

AAA 6

AAA 10

14,8

14,2

13,7

15,4

210

144

= 6

= 3

AAA 4

AAA 6

18,5

14,2

9,8

21,4

12,7

149

144

140

Как следует из приведенных данных, значение величины объема

вентиляции существенно сказывается на выведении веществ хорошо

растворимых в крови (эфир), интенсивность кровотока в легких прежде всего

влияет на скорость элиминации плохо растворимых в крови веществ (этилен,

закись азота). Основываясь на представленных данных, можно решить, с

помощью каких препаратов (дыхательных аналептиков или стимуляторов

сердечной деятельности) можно ускорить выведение летучих и газообразных

веществ из организма.

Через легкие из организма выделяются летучие анестетики, летучие

органические растворители, фумиганты. Метаболизм некоторых

органических соединений проходит с образованием СО

. Порой до 50%

меченного радиоактивным изотопом соединения выделяется в форме

СО

Другой способ легочной экскреции реализуется с помощью альвеолярно-

бронхиальных транспортных механизмов. В просвет дыхательных путей

секретируется жидкость, сурфактант, макрофаги, содержащие ксенобиотики.

Секрет, а также адсорбированные на поверхности эпителия частицы

аэрозоля, выводятся затем из дыхательных путей благодаря мукоцилиарному

восходящему току. Более 90% частиц выводится таким образом из

дыхательных путей в гортань в течение часа после ингаляции. Из гортани

вещества поступают в желудочно-кишечный тракт.

2. Почечная экскреция

Почки - важнейший орган выделения в организме. Через почки выводятся

продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма.

Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протекает

более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению,

находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в

орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса выделение через

почки лежат три механизма (рисунок 1):

- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;

- секреция эпителием почечных канальцев;

- реабсорбция клетками эпителия.

Через почки прокачивается около 700 мл плазмы крови в минуту, из

которых 20% (125 - 130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-

капиллярный барьер. Более 99% отфильтрованной жидкости

реабсорбируется в почечных канальцах.

Рисунок 1. Механизмы, регулирующие процесс экскреции ксенобиотиков

через почки.

Фильтрация:

- все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в

плазме крови.

Секреция:

- органические кислоты, мочевая кислота и т.д.;

- сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид и

т.д.;

Реабсорбция:

- пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ;

- неионизированные молекулы органических кислот;

- активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты,

электролитов.

2.1. Фильтрация

Фильтрация осуществляется в почечных клубочках, при этом фильтрат

преодолевает барьер, образованный эндотелием капилляров, формирующих

клубочек, базальной мембраной и эпителием капсулы клубочка. Общая

площадь поверхности более чем 1,7 - 2,5 миллионов клубочков обеих почек

составляет около 2 - 3 м

Диаметр пор базальной мембраны составляет у разных видов

млекопитающих 2 - 4 нм; общая площадь пор: 4 - 10% от общей

фильтрационной поверхности (для сравнения в мышцах - 0,1%). Поры между

эндотелиальными и эпителиальными клетками почечного клубочка равны 25

- 50 и 10 - 25 нм соответственно. Таким образом, почки работают как

мощный ультрафильтр, задерживающий высокомолекулярные вещества и

пропускающий все молекулы с малой и средней массой. Фильтрат содержит

все составные части плазмы крови, имеющие размеры меньше, чем размеры

фильтрующих пор базальной мембраны. Для молекул с молекулярной массой

более 15000 возможности фильтрации существенно снижаются. Протеины

плазмы крови (и связанные с ними низкомолекулярные вещества) не

подлежат фильтрации. Для фильтрации через клубочковый аппарат почки

жиро- и водо-растворимость веществ не является определяющим фактором.

Движущая сила фильтрации складывается из артериального давления в

гломерулярных капиллярах, минус гидростатическое давление в боуменовой

капсуле, минус коллоидно-осмотическое давление плазмы крови. Давление

крови в гломерулярных капиллярах с помощью различных механизмов

поддерживается на уровне 50 - 80 мм Hg. Эффективное фильтрационное

давление в почках составляет около 8 мм Hg.

Скорость фильтрации зависит от ряда факторов и может увеличиваться

при:

- повышении давления крови в гломерулярных капиллярах;

- уменьшении содержания белка, особенно альбумина, в плазме крови;

- понижении гидростатического давления в боуменовой капсуле;

- увеличении числа функционирующих гломерул.

В норме, благодаря наличию прегломерулярных анастомозов,

существенная часть клубочков находится в неактивном состоянии. Их

включение в процесс выделения существенно увеличивает интенсивность

процесса фильтрации.

Поскольку белки плазмы крови не подлежат фильтрации, через почки

выделяются лишь вещества, не связанные с белками. Поскольку свободная и

связанная фракция ксенобиотика в крови находится в состоянии

динамического равновесия, как только свободная часть отфильтровывается,

связанная освобождается из связи с белками. Если связь прочная и

высвобождение веществ затруднено процесс выделения вещества

растягивается во времени.

2.2. Канальцевая реабсорбция

Гломерулярный фильтрат с растворенными в нем ксенобиотиками переходит

из боуменовой капсулы по извитым канальцам, петле Генле, дистальному

отделу канальцев в собирательные трубки. Длина каждого из 2 млн

канальцев равна 3 - 5 см. Общая площадь поверхности канальцев равна

примерно 7 - 8 м

(таблица 2).

Таблица 2. Площади поверхности различных отделов нефрона.

Часть нефрона Площадь (м

)

Гломерулы

Канальцы 1 порядка

(основной отдел)

Петля Генле

(тонкая часть)

(толстая часть)

Канальцы 2 порядка

(дополнительный отдел)

0,5 - 1,5

4,25

0,48

1,55

0,98

Первичная моча (фильтрат плазмы крови) в значительной части

распространяется по этой поверхности в виде тонкой пленки. Благодаря

этому удается достичь высокой эффективности процесса диффузии через

клеточный слой канальца. По своим свойствам первичная моча ни чем не

отличается от сыворотки крови. Она содержит такую же концентрацию

ксенобиотика, как и плазма. Следовательно, между жидкостями не

существует градиента концентрации веществ. В различных отделах

почечных канальцев (и уже в проксимальном их отделе) происходит

активная обратная резорбция из первичной мочи отфильтрованной воды, а

также многочисленных химических веществ. Из 130 мл первичной мочи в

канальцах реабсорбируется 129 мл воды (99%). Это приводит к очень

значительному повышению концентрации растворенных в моче веществ и

среди них ксенобиотиков. Таким образом, формируется высокий градиент

концентрации веществ между содержимым канальцев и плазмой крови.

Именно он является движущей силой обратной диффузии веществ из

первичной мочи в кровь. Процессу свободной диффузии препятствует

барьер, формируемый эпителием канальцев, межуточным веществом и

эндотелием капилляров, оплетающих стенку канальцев. В целом свойства

этого барьера аналогичны свойствам гистогематических барьеров других

тканей. Определяющей является проницаемость эпителия канальцев.

Закономерности, определяющие процесс диффузии ксенобиотиков и их

метаболитов через стенку канальцев, полностью идентичны описанным

ранее. Реабсорбции, прежде всего, подвергаются: а) жирорастворимые

вещества; б) неионизированные молекулы водо-растворимых веществ; в)

вещества с низкой молекулярной массой.

Проницаемость канальцевого барьера почти тождественна

проницаемости слизистой кишечника, поэтому вещества, легко

всасывающиеся при приеме через рот, затем трудно выводятся через почки,

так как легко реабсорбируются из первичной мочи обратно в кровоток, а

затем обратно - из кровотока в первичную мочу. Такая длительная тубуло-

гломерулярная рециркуляция веществ (как правило, хорошо растворимых в

липидах) приводит к существенному замедлению процесса их элиминации.

Метаболизм кскенобиотиков (см. выше) во многом и предназначен для

превращения жирорастворимых (плохо выводящихся из организма) веществ

в водо-растворимые, способные к выведению из организма, соединения.

Выделение через почки слабых кислот и оснований существенно зависит от

рН мочи. Как уже указывалось, вещества могут подвергаться реабсорбции в

том случае, если молекула их не ионизирована. Из этого следует, что при

подкислении мочи (путем назначения хлористого аммония) слабые

основания (например алкалоиды) будут переходит в ионизированную форму,

хуже реабсорбироваться и лучше выводиться из организма. При

подщелачивании мочи (например, путем приема соды), по той же причине, из

организма лучше будут выводиться слабые кислоты (например,

барбитураты).

Помимо пассивной диффузии некоторые веществ в канальцах

подвергаются активной реабсорбции. К числу таких веществ относятся

естественные метаболиты: лактат, глюкоза, мочевая кислота, которые после

их фильтрации в первичную мочу, попадают обратно в кровь. Для

ксенобиотиков этот механизм не имеет существенного значения.

2.3. Канальцевая секреция

Многие органические кислоты (пробеницид, глюкурониды, салициловая

кислота, пенициллин и т.д.) быстро переходят из крови в мочу. В основе

быстрого переноса таких соединений в просвет почечных канальцев лежит

активный транспорт. Транспортные системы находятся в проксимальном

отделе почечных канальцев. Этот процесс направлен против градиента

концентрации вещества, является насыщаемым, зависит от интенсивности

обмена веществ, конкурентно ингибируется веществами с близким

строением. Так, пробеницид блокирует экскрецию пенициллина или р-

аминсалициловой кислоты. Специфичность транспортных механизмов

невелика. Условием переноса является наличие в молекуле групп СООН- или

и гидрофобного участка. Переносу подлежат соединения как простого,

так и сложного строения. Связывание субстрата с молекулами-

переносчиками осуществляется за счет ионных и водородных связей.

Иногда процессу активной секреции из крови в просвет канальцев

противодействует простая диффузия вещества в противоположном

направлении. Например, мочевая кислота с одной стороны активно

секретируется, а с другой - пассивно диффундирует обратно в кровоток.

Пробеницид в большей степени угнетает реабсорбцию вещества и поэтому

при его введении наблюдается усиленная экскреция мочевой кислоты из

организма.

В почечных канальцах существует система активного выведения и

веществ со свойствами слабых оснований: тетраэтиламмония, алкалоидов

(морфина, хинина), имипрамина, мекамиламина и др. Эта система не

блокируется пробеницидом.

Механизмы активной секреции обнаруживаются у большинства

позвоночных.

3. Выделение печенью

В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как

орган экскреции и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет

химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и

эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электролиты.

Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый

эндотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами.

Структура барьера более подробно рассмотрена ранее.

В процессе экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:

- захват гепатоцитами;

- выделение в желчь.

Оба этапа могу проходить либо в форме простой диффузии, либо активного

транспорта. Механизм выделения определяется строением вещества:

1. Захват гепатоцитами.

А. Диффузия:

- липофильные молекулы.

Б. Система активного транспорта:

- желчные кислоты и соединения с близким строением (фаллотоксин);

- билирубин;

- органические анионы (варфарин, оротовая кислота, рифампицин);

- органические катионы (четвертичные соединения азота, прокаинамид);

- нейтральные органические молекулы (оуабаин, стероидные гормоны);

- металлы (железо, кадмий).

В. Пиноцитоз:

- макромолекулы, протеины;

2. Билиарная экскреция.

А. Диффузия:

- неорганические ионы.

Б. Система активного транспорта:

- желчные кислоты;

- органические анионы;

а) без биотрансформации:

- хлортиозид и др.

б) после конъюгации:

- билирубин, стероиды, гексахлорфенол и др.

- органические анионы (тубокурарин);

- нейтральные органические соединения (оуабаин, моносахариды).

3. Пиноцитоз:

- макромолекулы, белки.

Свободная диффузия веществ, связанных с белками плазмы крови,

практически не возможна. Напротив, путем активного захвата (пиноцитоза)

из плазмы могут удаляться и связанные с белками вещества.

Ксенобиотики, попавшие в гепатоциты, отчасти определяются в

цитозоле, отчасти - в отдельных субклеточных фракциях. Как известно в

печени осуществляется метаболизм многих веществ. Именно они, прежде

всего, и фиксируются различными протоплазматическими структурами.

Часть соединений, в том числе и эндогенных (билирубин), находится в

цитозоле в связанной с белками форме, что также имеет значение для их

элиминации и детоксикации. Гепатоциты синтезируют специальные белки,

ответственные за выведение ксенобиотиков из клеток, это так называемые

мультиспецифичные переносчики органических анионов (MRP) и р-

гликопротеины (P-gp). Оба типа белков первоначально были обнаружены в

клетках резистентных к токсическому действию противоопухолевых

препаратов. Позже было установлено, что их функция - активный транспорт

ксенобиотиков через клеточные мембраны. MRP способны переносить

лиганды, конъюгированные с глутатионом, глукуроновой кислотой,

сульфатом. Таким образом, ll фаза метаболизма не только превращает

вещества в более растворимые в воде, но и "подготавливает" к активному

транспорту за пределы клетки. P-gp транспортируют в основном

жирорастворимые ароматические соединения с молекулярной массой 300 -

500 дальтон и амфифильные молекулы, содержащие катионную

аминогруппу.

В желчи в том или ином количестве обнаруживаются вещества,

относящиеся практически ко всем классам химических соединений. В

соответствии со значением коэффициента С

/С

(С

- концентрация в желчи;

- концентрация в плазме крови) ксенобиотики могут быть разделены на

три группы.

Вещества, выделяющиеся печенью путем простой диффузии, могут

оказаться в желчи лишь в концентрации, равной его концентрации в плазме

крови (С

= С

). Так, для ионов Na

, K

, Cl

коэффициент С

/С

приблизительно равен 1,0.

Для веществ, попадающих в гепатоцит, а затем и в желчь, с помощью

механизмов активного транспорта, коэффициент может быть существенно

выше 1,0. Как правило, активно выделяются печенью амфифильные

вещества, содержащие в молекуле как полярные, так и неполярные группы. У

некоторых соединений, нашедших применение в клинической практике,

значение коэффициента очень велико (прокаинамид-этобромид - 118, хинин -

19,7). Из веществ, активно секретируемых в желчь, наиболее изученным

является бромсульфолеин. У крыс при введении в дозе 5 мг/кг лишь 10%

сохраняется в плазме крови, а 90% переходит в ткани, из них 80% - в печень,

с последующим выделением в желчь.

Наконец, некоторые химические вещества плохо проникают в

гепатоциты и желчь. Для них коэффициент С

/С

меньше 1,0. Среди таковых

- макромолекулы, например, инсулин, фосфолипиды, белки.

Молекулярная масса соединения является важнейшим фактором,

определяющим путь его элиминации. Существует порог, ниже которого

располагаются вещества, выделяющиеся преимущественно через почки,

выше - через печень. Значение порога достаточно условно, поскольку

неодинаково у представителей различных видов: у крыс - 325 дальтон, у

морских свинок - 400, у кроликов - 475, 500 - 700 - у человека. Кроме того,

преимущественно через почки выделяются вещества, хорошо

растворяющиеся в воде, даже с молекулярной массой выше "пороговых"

значений (таблица 4).

Таблица 4. Экскреция производных бифенила у крыс

Ксенобиотик Мол. массаМоча (%)Кал (%)

Бифенил

4-монохлорбифенил

4,4-дихлорбифенил

2,4,5,2,5-петахлорбифенил

2,3,6,2,3,6-гексахлорбифенил

154

188

223

326

361

(Hodgson E., Guthrie F.E., 1980)

Попавшие в желчь вещества увеличивают ее осмотическое давление,

что вторично способствует переходу в этот секрет воды и растворенных в

ней ионов. Вследствие этого ксенобиотики, активно выделяющиеся в желчь,

в той или иной степени обладают желчегонным действием.

4. Выделение через кишечник

С экскрементами вещество или его метаболит выделяются в следующих

случаях:

а) в результате неполного всасывания в желудочно-кишечном тракте;

б) в результате билиарной экскреции без последующей реабсорбции в

кишечнике;

в) в результате выделения слизистой желудочно-кишечного тракта.

Упомянутые обстоятельства могут складываться изолированно, либо

действовать в комплексе.

Под интестинальной экскрецией понимают процесс перехода вещества

или его метаболитов из крови в просвет кишечника с последующим

выделением с фекалиями.

Некоторые вещества выделяются в значительном количестве уже в

желудке (морфин, некоторые другие алкалоиды). Это наблюдается даже при

парентеральном способе введения указанных соединений и является

следствием значительного различия рН крови и содержимого желудка (см.

выше). Токсиканты, способные выделяться в просвет желудка, в кислой

среде находятся исключительно в протонированной форме и потому не

всасываются обратно в кровь. Однако если при переходе в кишечник

(щелочная среда), выделившееся вещество вновь превращается в

неионизированную форму, оно всасывается обратно в кровь и не выделяется

из организма. Промывание желудка в подобных ситуациях может оказаться

весьма полезной процедурой, позволяющей существенно ускорить удаление

токсиканта из организма.

Жирорастворимые вещества могут выделяться в просвет кишечника

путем простой диффузии, однако вследствие реабсорбции, их концентрация

при этом не будет превышать концентрацию в плазме крови. Тем не менее,

сравнение в эксперименте интенсивности выделения жирорастворимых

веществ почками и кишечником показывает, что преобладает кишечная

экскреция.

Некоторые соединения, например моночетвертичные азотсодержащие

вещества (N-метилскополамин, N-метилникотинамид, тетраэтиламмоний и

т.д.) после внутривенного введения экспериментальному животному

обнаруживаются в просвете кишечника.

Выделение с калом характерно для тяжелых металлов. Особенности и

механизмы процесса до конца не изучены. Не исключено, что

экскретируются элементы в связанной с белками форме. Выведение свинца,

например, существенно увеличивается при увеличении в рационе белковых

продуктов.

5. Другие пути выведения

Некоторое практическое значение имеет выведение веществ с молоком

кормящих матерей и секретом потовых, сальных, слюнных желез. Как

правило, в основе появления токсиканта в секрете желез лежит механизм

простой диффузии. Эти способы экскреции практически не сказываются на

продолжительности нахождения веществ в организме, но могут лежать в

основе появления отдельных признаков интоксикации (угреобразная сыпь

при отравлении полигалогенированными полициклическими

углеводородами; свинцовая кайма на деснах). Возможно отравление

новорожденных, питающихся молоком матери, кантаминированным такими

веществами как кофеин, алкоголь, витамины, гормональные препараты,

галогенсодержащие инсектициды, металлы и т.д.

Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от степени их

персистентности в организме. Быстро элиминируемые, хорошо растворимые

в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются.

Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения

определяются в молоке порой в значительных количествах. Так в

эксперименте установлено, что элиминация хлорсодержащих инсектицидов в

коровье молоко может составлять до 25% от введенного количества.