Протченко П.З. Загальна мікробіологія, вірусологія та імунологія

Подождите немного. Документ загружается.

249

нащадками таких протобіонтів. Ця гіпотеза інтенсивно розвива-

лася радянськими вірусологами, проте складно пояснити, яким

саме чином могли існувати і репродукуватися такі первинні віруси

за відсутності клітин, адже віруси нездатні розмножуватися без

використання органел і ферментних систем клітин. Тому сьо-

годні гіпотеза про походження вірусів із первинних доклітинних

форм життя більшістю вірусологів не підтримується.

Третя гіпотеза — це гіпотеза оскаженілих генів. Вона припус-

кає, що віруси є генетичними елементами клітин, які відокреми-

лися і набули здатності до автономного існування. Гіпотеза добре

пояснює і різноманітність генетичного матеріалу вірусів, і мож-

ливість їхнього існування та еволюції.

Слід врахувати, що у бактерій існують аналогічні генетичні

структури, які можуть передаватися від одних бактеріальних

клітин іншим і відтворюватися в них. Це — плазміди. Плазміди

являють собою невеликі кільцеві молекули ДНК, які мають пев-

ну автономність. Вони можуть відтворюватися в бактеріальних

клітинах або інтегрувати в бактеріальну хромосому. Ці властиво-

сті плазмід аналогічні властивостям вірусів. До речі, вірус бак-

терій (фаг) у формі профага ми вважаємо плазмідою.

Можна уявити, що віруси є ділянками нуклеїнових кислот,

оточеними білковими оболонками. Оболонка вірусу забезпечує

йому можливість зберігатися в позаклітинному стані і проника-

ти в клітину. Цю гіпотезу підтримує більшість вірусологів нашо-

го часу. Можна сподіватись, що з розвитком наших знань про

живе буде розв’язано й проблему походження вірусів.

Існує ще один аспект вчення про віруси. Віруси розглядають-

ся звичайно як паразити — збудники інфекційних хвороб, які

шкодять людям, тваринам, рослинам, однак такий погляд на-

вряд чи є правильним. В. М. Жданов висловив гіпотезу, згідно з

якою віруси є важливим фактором еволюції органічного світу.

Долаючи видові бар’єри, віруси можуть переносити окремі гени

або групи генів від одних організмів до інших. Інтеграція ДНК

вірусів (або ДНК-копій вірусних геномів РНК) з хромосомами

клітин може приводити до того, що вірусні гени стають клітин-

ними генами, які виконують важливі функції в життєдіяльності

клітин та організмів.

250

ЛЕКЦІЯ XIII

ОСОБЛИВОСТІ ІНФЕКЦІЇ

ТА ІМУНІТЕТУ ПРИ ВІРУСНИХ

ЗАХВОРЮВАННЯХ

1. Інфекційні властивості вірусів

2. Особливості вірусних інфекцій

3. Повільні вірусні інфекції

4. Імунітет при вірусних інфекціях

5. Імунопрофілактика вірусних захворювань

6. Хіміопрофілактика та хіміотерапія вірусних

захворювань

1. ІНФЕКЦІЙНІ ВЛАСТИВОСТІ ВІРУСІВ

Віруси — облігатні внутрішньоклітинні паразити, здатні па-

разитувати на генетичному рівні. Це зумовлює ряд особливос-

тей вірусів як інфекційних агентів:

а) немає взагалі непатогенних вірусів, можна говорити лише

про вірулентність для певних клітин і мікроорганізмів, найчасті-

ше говорять про інфекціозність (інфекційність) вірусів;

б) віріони поза клітиною біологічно інертні, інертність збері-

гається, поки вірусний геном не починає функціонувати всере-

дині клітини; при високій концентрації вірусу може виявитись

токсична дія вірусів на клітини без розвитку інфекційного про-

цесу, але це винятковий випадок, який найчастіше зустрічається

в експерименті;

в) в основі вірусної інфекції лежить взаємодія вірусного та

клітинного геномів; ця взаємодія може обмежуватись переклю-

ченням синтетичних процесів у клітині на біосинтез компонентів

віріонів, а може полягати в інтегративному типі взаємодії, який

спричинює об’єднання геномів вірусу і клітини, репродукцію

вірусного геному разом із клітинним; такий процес називають

вірогенія (за аналогією — лізогенія при бактеріофагії, коли відбу-

вається інтеграція профага в геном бактерій);

251

г) у зв’язку з можливістю інтегрування цілого геному вірусу

або його частин у клітинний геном передбачається і доводиться

можливість вірусної інфекції з вертикальною передачею потом-

ству разом із генами — «успадкованої» інфекції, що має значен-

ня для вірусного канцерогенезу;

д) для деяких вірусів доведена можливість «молекулярної»

інфекції — інфекціозності нуклеїнової кислоти вірусу, позбавле-

ного білка (це стосується переважно експериментальних дослі-

джень), немає надійних даних про можливості такої інфекції за

природних умов.

Згадані особливості властиві тільки вірусам, це вирізняє їх як

інфекційні агенти від усіх інших збудників.

Віруси мають більш виражений тропізм до певних органів і

тканин, ніж інші інфекційні агенти, що пов’язано зi специфічні-

стю процесу комплементарної взаємодії вірусних і клітинних ре-

цепторів на стадії адсорбції вірусу на клітині.

Підкреслюють лімфотропність переважної більшості вірусів

людини та тварин: віруси грипу, кору, простого (банального) гер-

песу, поліомієліту та ін. Пригнічуючи функції Т-лімфоцитів, віру-

си вітряної віспи та цитомегалії спричинюють збільшення абсо-

лютної кількості Т-супресорів, вірус кліщового енцефаліту ак-

тивізує їх. Існують спеціалізовані Т-лімфотропні віруси, у тому

числі й ВІЛ (вірус СНІДу). Вірус Епштейна — Барра, збудник

інфекційного мононуклеозу, спричинює проліферацію В-лімфо-

цитів, що використовується в біотехнології для стимуляції росту

гібридiв.

Ще однією особливістю є те, що віруси спричинюють у кліти-

нах виникнення вірусних включень, внутрішньоядерних або ци-

топлазматичних, які можуть мати діагностичне значення. Внут-

рішньоклітинні включення спостерiгаються і при хламідійних

інфекціях, але тривалий час хламідії вважали великими віруса-

ми. Наявність внутрішньоклітинних включень є характерною

особливiстю вірусів.

2. ОСОБЛИВОСТІ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ

За основними ознаками вірусні інфекції не відрізняються від

інфекцій бактеріальної або іншої етіології. Виділяють ті ж періо-

ди інфекційного процесу (інкубаційний, продромальний, основ-

них клінічних проявів, закінчення хвороби). Кінець вірусних

252

інфекцій той самий: реконвалесценція, летальний, хронізація

процесу, носії.

Вірусні інфекції мають ті ж резервуари і джерела — людина,

тварина (хворі та носії), за винятком об’єктів зовнішнього сере-

довища, серед вірусних інфекцій немає сапронозів.

При вірусних інфекціях існують ті ж шляхи передачі (повітря-

но-крапельний, фекально-оральний, контактний, трансмісійний,

ін’єкційний, трансплацентарний тощо), ті ж вхідні ворота, шля-

хи поширення в організмi і виведення з нього.

При вірусних інфекціях також розвиваються імунологічні зру-

шення в організмі, залишається імунітет, іноді — довічний.

Таким чином, віруси виступають як типові збудники інфекцій-

них захворювань.

Найсуттєвіша розбiжність між вірусними та бактеріальними

інфекціями, з точки зору охорони здоров’я, — це недостатність

терапії, відсутність ефективних і нешкідливих засобів лікування.

Антибіотикотерапія при вірусних інфекціях як етіотропна тера-

пія не ефективна.

Профілактика вірусних і бактеріальних інфекцій аналогічна.

Неспецифічні методи профілактики, спрямовані на розрив епі-

деміологічного ланцюга, такі ж самі, специфічні методи профі-

лактики базуються на застосуванні вакцин і сироваток.

Існують збірні групи вірусів, які спричинюють масові інфекційні

захворювання: респіраторні, гастроентерити, гепатити. Можна

визначити і групи бактеріальних масових інфекцій, але вони

менш помітні для медицини, бо з ними краще вміють боротись,

ніж з вірусними.

Існують суттєві відмінності вірусних інфекцій від бактеріаль-

них.

Взаємодія вірусу і хазяїна може розглядатися на різних рівнях:

на рівні клітини, організму, популяції або суспільства.

На клітинному рівні вірусна інфекція може спричиняти дуже

широкий діапазон ефектів, від відсутності видимих клітинних

ушкоджень до швидкого руйнування клітин. Деякі віруси (полі-

вірус, збудник поліомієліту) призводять до загибелі клітин (ци-

тоцидний ефект) або навіть лізису (цитоліз). Інші можуть спри-

чинювати проліферацію (розмноження) клітин (збудник контагі-

озного молюска) або злоякісну трансформацію (онкогенні віру-

си). Інколи вірус і клітина-хазяїн мирно співіснують або розмно-

жуються незалежно один від одного без будь-якої шкоди для

клітини — стан стаціонарної інфекції.

253

У культурі тканин вірусна інфекція може призводити до легко

помітних змін клітини (цитопатична дія вірусів — ЦПД). Вони

можуть не бути аналогічними змінам в інфікованій тварині, оскіль-

ки в цьому випадку інфекція перебуває під впливом різних ме-

ханізмів захисту організму.

Ушкодження клітин може розвиватися з різних причин. Ранні

або неструктуровані вірусні білки часто спричинюють зупинку

синтезу білка і ДНК хазяїна. Велика кількість вірусних макро-

молекул, які накопичуються в інфікованій клiтині, можуть пору-

шувати клітинну архітектуру і справляти токсичну дію. Може

змінюватися проникність плазматичних мембран із виходом лізо-

сомальних ферментів, що призводить до автолізису клітини.

Багато вірусів є причиною змін у цитоплазматичній мембрані

інфікованих клітин. Деякі з них (респіраторно-синцитіальний

вірус) спричинюють злиття суміжних клітинних мембран, при-

зводячи до формування полікаріоцитозу (багатоядерності) або

синцитіїв. Вірусоіндуковані антигени можуть з’являтися на по-

верхні інфікованих клітин, надаючи клітинам нових властивос-

тей. Наприклад, вірусний гемаглютинін з’являється на поверхні

клітин, інфікованих вірусом грипу, і спричинює адсорбцію ерит-

роцитів на поверхні клітин (гемадсорбцію). Вірусоіндуковані аген-

ти можуть також з’являтися на поверхні клітин, трансформова-

них онкогенними вірусами.

Деякі віруси (наприклад, кору, паротиту, цитомегалії, вітря-

ної віспи і аденовіруси) ушкоджують хромосоми клітин хазяїна.

У клітинах, інфікованих аденовірусами 12 та 31, часто спостері-

гаються пропуски і розриви хроматид.

Найхарактернішою гістологічною особливістю інфікованості

вірусом є поява тілець-включень. Тільця-включення — це струк-

тури різних розмірів, форми, місцеположення, з різною здатніс-

тю до забарвлення, які можна виявити у інфікованих вірусом кліти-

нах під оптичним мікроскопом. Вони можуть міститися в цито-

плазмі (включення поксвірусів), ядрі (віруси герпесу) або і там, і

там (вірус кору). Вони звичайно ацидофільні і мають вигляд ро-

жевих структур при забарвленні за Романовським — Гімзою або

еозин-метиленовим синім. Деякі віруси (аденовірус) формують

базофільні включення.

Виявлення тілець-включень допомагає у діагностиці деяких

вірусних інфекцій. Наявність внутрішньоклітинних еозинофіль-

них включень (тілець Негрі) в мозкових клітинах тварин підтвер-

джує можливий діагноз сказу. В клітинах, інфікованих вірусом

254

коров’ячої віспи, виявляють численні, досить дрібні включення

(тільця Гварнієрі).

Внутрішньоядерні тільця включення класифікуються за дво-

ма типами. Включення типу А мають різний розмір і зернистий

вигляд (віруси герпесу, жовтої гарячки), включення типу Б —

чіткіше окреслені, часто множинні (аденовірус).

Тільця-включення можуть бути кристалічними агрегатами

віріонів або складатися з вірусних антигенів, наявних у місці

синтезу вірусу. Деякі включення являють собою дегенеративнi

зміни, спричинені вірусною інфекцією, які надають клітині здат-

ності до зміненого забарвлення.

Вірусна інфекція на клітинному рівні може бути автономною

(продуктивна або абортивна) та інтегративною (з неопластич-

ною трансформацією або без неї).

При автономній інфекції вірусний геном реплікується неза-

лежно від клітинного геному, між ними немає фізичного зв’язку,

хоча вони і взаємодіють в інфекційному процесі. Продуктивна

інфекція завершується утворенням інфекційного потомства

вірусів, абортивна (перервана) — може не завершуватися утво-

ренням інфекційних віріонів або вони утворюються у значно

меншiй кількостi, ніж при продуктивній інфекції. Абортивна

інфекція виникає при зараженні клітин дефектним вірусом, за

несприятливих умов (підвищення температури, зміна рН в осе-

редку запалення, наявність вірусних інгібіторів). Дефектні віру-

си не мають повного геному і потребують наявності вірусу-по-

мічника (аденоасоційований парвовірус, дельта-фактор при ге-

патиті В).

У популяції вірусу при його репродукції, разом з інфекційни-

ми віріонами, можуть накопичуватись і так звані Ді-частки (де-

фектні інтерферуючі частки). Вони можуть давати лише абор-

тивну інфекцію, оскільки позбавленi часток геному. Водночас

наявність таких дефектних часток забезпечує одну з форм три-

валого перебування вірусу в клітині — персистенцію.

В основу класифікації вірусних інфекцій на рівні організму

покладено такі ознаки: ступінь генералізації, тривалість

інфекції, клінічний перебіг, виділення вірусу з організму (табл.

13.1).

При вогнищевій інфекції діяльність вірусу проявляється без-

посередньо у вхідних воротах у зв’язку з його локальною репро-

дукцією. При генералізованій інфекції після обмеженого періоду

репродукції вірусу у вхідних воротах відбувається поширення

255

вірусу в організмi — генералізація процесу. Вогнищеві інфекції

мають нетривалий інкубаційний період, захисними факторами

організму при цих інфекціях є переважно секреторні антитіла

(IgA), а ефективними вакцинами виявляються ті, що застосову-

ються місцево і стимулюють утворення секреторних антитіл.

Прикладом вогнищевої інфекції можуть бути аденовіруси, пара-

грипозні, деякі герпетичні інфекції тощо.

Вогнищева та генералізована гостра інфекція, як наявна (ма-

ніфестна), так і прихована (інапарантна), триває відносно недовго.

Але вірус при прихованiй гострiй інфекції також активно репро-

дукується і виділяється з організму, людина є джерелом інфекції.

Прихована інфекція хоч і вiдбувається безсимптомно, але зали-

шає пiсля себе імунітет.

Персистентна інфекція характеризується великою тривалістю

взаємодії вірусу та організму (лат. persistentia — завзятість,

постійність). Персистенція вірусу може мати форму латентної,

безсимптомної інфекції з вірогенією за рахунок інтеграції вірус-

ного геному в клітинний або без неї, при цьому вірус не виді-

ляється з організму та клітин. При взаємодії ряду активуючих

факторів можливий перехід латентної інфекції в гостру або хро-

нічну. Наприклад, під час спалаху поліомієліту в Румунії мед-

сестра поклала свою дитину в палату до хворих, відгородивши

куток. Дитина не захворіла, почувалася добре. Але коли їй при-

значили ультрафіолетове опромінення для стимуляції вітаміно-

утворення, внаслідок цього розвилися паралічі, латентна інфек-

ція перейшла в гостру.

При хронічній персистентній інфекції вірус виділяється по-

вільно (герпетична інфекція, хронічні форми вірусних гепатитів).

Періоди ремісії чергуються з періодами загострення.

Таблиця 13.1. Класифікація видів вірусних інфекцій

ВОГНИЩЕВА ІНФЕКЦІЯ

Явна Прихована Латентна Хронічна

ГЕНЕРАЛІЗОВАНА ІНФЕКЦІЯ

Гостра Персистентна

Явна Прихована Латентна Хронічна Повільна

Гостра Персистентна

256

Необхідно також зупинитися на змішаних вірусних інфекціях.

При зараженні двома вірусами водночас може відбутися неза-

лежна репродукція обох вірусів, посилення репродукції одного з

них (екзальтація), а також комплементація, репродукція одного,

дефектного вірусу, тільки в присутності іншого, вірусу-помічни-

ка. Вірусо-бактеріальні інфекції, як правило, перебігають дуже

тяжко. Описано поєднання бруцел з вірусом омської геморагіч-

ної гарячки, вірусу гепатиту В з кандидами, ентеровірусів з ен-

теробактеріями, опортуністичні інфекції при СНІДі.

3. ПОВІЛЬНІ ВІРУСНІ ІНФЕКЦІЇ

Повільні вірусні інфекції — це своєрідна форма взаємодії дея-

ких вірусів з організмом, для якої є характерним дуже тривалий

інкубаційний період (місяці та роки), повiльний, але неухильний

розвиток симптомів з летальним кінцем. Повільні вірусні інфекції

можуть спричинюватися типовими вірусами — коровий підгост-

рий склерозуючий паненцефаліт, природжена краснуха, краснуш-

ний паненцефаліт, СНІД тощо.

Особлива форма повільних вірусних інфекцій — підгострі

трансмісійні губкоподібні (спонгіоформні) енцефалопатії. Ці про-

цеси пов’язані з особливими інфекційними агентами, включени-

ми в групу так званих «незвичайних вірусів». Найбільш вивче-

ним серед них є збудник скрейпі.

Скрейпі — дуже стара хвороба, яка легко розпізнається з точ-

них клінічних описів, зроблених до XVIII ст. європейськими до-

слідниками. Це перший і найбільш вивчений представник групи

атипових повільних інфекцій, які спостерігаються у тварин та

людини. Нині відомо ще сім захворювань, які мають ті ж діагно-

стичні особливості, що і скрейпі. Три із цих хвороб зустрічають-

ся у людей, дві з них (хвороба Крейцфельда — Якоба і синдром

Герстмана — Штреуслера) — єдині відомі деменції (деменція —

набуте недоумство), що передаються людині, третя хвороба —

куру.

Всі вивчені захворювання передаються експериментально

шляхом зараження різних лабораторних ссавців. Інкубаційний

період може тривати від 60 дн при найшвидшій експеримен-

тальній моделі скрейпі до терміну, що перевищує природну три-

валість життя, яка у мишей і хом’яків дорівнює майже двом ро-

257

кам. У людини при захворюваннях, які розвиваються природно,

тривалість інкубаційного періоду може досягати десятиліть.

Спадкові фактори хазяїна позначаються на тривалості інкуба-

ційного періоду (сприйнятливості) при одних захворюваннях і не

мають значення при інших.

Ці хвороби ушкоджують центральну нервову систему (ЦНС),

незмінно закінчуються летальним кінцем після хронічного про-

гресуючого перебігу тривалістю кілька тижнів або місяців. Вони

характеризуються незапальною вакуолізуючою дегенерацією

сірої речовини ЦНС, вражаючи нейрони (звідси й назва — «губ-

коподібні спонгіоформні енцефалопатії»). Незапальний харак-

тер ушкоджень узгоджується з іншою характерною особливістю

— ці інфекції не здатні ані спричинити імунологічну реакцію, ані

ослабити імунологічну реактивність хазяїна до інших інфекцій.

Це одна з причин, чому сьогодні немає ніяких лабораторно-діаг-

ностичних тестів на інфекцію з будь-яким з атипових агентів і

чому вакцинація як стратегія не підходить для запобігання та

лікування цих захворювань. Також не доступні і будь-які інші

види лікування.

Нові діагностичні критерії для цих хвороб були встановлені у

80-х роках ХХ ст. Екстракти ушкодженого мозку містять пато-

логічні скрейпі-асоційовані фібрили (САФ), які легко ідентифі-

куються при електронній мікроскопії. Амілоїдні фібрили, які одер-

жують iз нормального протеїду з молекулярною масою 33–35 кДа,

містяться в багатьох неінфікованих тканинах. При захворюванні

на скрейпі цей білок піддається ледь помітним, але невизначе-

ним посттрансляційним модифікаціям. У результаті він накопи-

чується в мозку, стає відносно стійким до розщеплення протеї-

назою і набуває здатності утворювати САФ. Мічені антитіла

легко забарвлюють змінений білок (САФ-білок) на зрізах мозку,

особливо коли він відкладається для формування ядер позаклі-

тинних амілоїдних бляшок.

Гістологічно ці амілоїдні бляшки схожі на ті, що характерні

для хвороби Альцгеймера, яка є найчастiшою формою набуто-

го недоумства людини. Але амілоїд при хворобі Альцгеймера

утворюється з іншого білка, ніж при скрейпі та хворобі Крейц-

фельд — Якоба. Немає також достовірних доказів, що хвороба

Альцгеймера передається.

Найкраще вивчена природа збудника скрейпі. Захворювання

може бути експериментально відтворено на тваринах, у тому

числі на мишах і хом’яках. Збудник має досить малі розміри,

258

щоб проходити через бактеріальні фільтри, тобто за розмірами

він є вірусоподібним або меншим за віруси. Але ці інфекційні

властивості надзвичайно стійкі до багатьох фізико-хімічних

впливів — високої температури, дії іонізуючого чи ультрафіоле-

тового випромінювання. Надзвичайна стабільність та імунолог-

ічна нейтральність цих агентів дозволяють вважати їх надзви-

чайно повільними вірусами.

За біологічними властивостями у дослідах на мишах легко

диференціюють близько 10 різноманітних штамів збудника

скрейпі. У дослідах на хом’яках і мишах зареєстровано мутацію,

яка не є рідкісним випадком. Тому збудник скрейпi схожий на

збудника інших мікробних інфекцій у прояві варіацій, штамів і

мутацій. Отже, збудник скрейпі має штамоспецифічний геном.

Апріорно припускають, що геном збудника скрейпі є нуклеїно-

вою кислотою, хоча це ще не доведено. Характеристика чутли-

вості збудника скрейпі до ультрафіолетового опромінення вка-

зує на те, що передбачуваний нуклеїновий геном має дуже малі

розміри. Його оціночний розмір як мішені для іонізуючої раді-

ації менший за 100 000 Д, що може бути недостатнім для коду-

вання білка, який вивчається за допомогою протеаз як

необхiдний доказ інфекційності агента скрейпі.

Це стало підставою для гіпотези «вірино», яка припускає, що

білок кодується генами хазяїна. Вважають, що «вірино» склада-

ються з невеликої кількості нуклеїнової кислоти в комплексі з

білком, синтезованим клітиною-хазяїном. Недостатність імунної

реакції до агентів скрейпі та йому подібних можна було б тоді

пояснити просто відсутністю чужорідних антигенів. Таксономі-

чно це дозволяє помістити «вірино» між справжніми вірусами і

віроїдами.

Віроїди — це новий клас субвірусних агентів, який характери-

зується відсутністю позаклітинної неактивної фази (віріона) і ге-

номом набагато меншим, ніж у відомих вірусів. Віроїди як

інфекційні агенти — безбілкові, низькомолекулярні односпіральні

кільцеві РНК, стійкі до нагрівання та органічних розчинників,

але чутливі до нуклеаз. Віроїди, вперше ідентифіковані при хво-

робі картоплі, виявилися також причиною деяких інших хвороб

рослин. Можливо, збудники деяких хвороб тварин і людини та-

кож можуть належати до класу віроїдів. Наприклад, дельта-фак-

тор (збудник т. зв. гепатиту D) вважають віроїдом.

Оскільки єдиною молекулою, ідентифікованою у препаратах

з інфекційними властивостями, виявився білок, існує гіпотеза,