Пальцев М.А. Лекции по общей патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

гиперчувствительности во время первоначального защитного ответа

на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться

толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, нежели

проявлять иммунологическую реактивность к ним. Например, прием

через рот растворимых белковых антигенов иногда вызывает ораль-

ную толерантность, поскольку иммунный ответ на пищевые антиге-

ны мог бы спровоцировать нежелательные реакции гиперчувстви-

тельности на повторные контакты с антигенами.

Патология иммунной системы. Различают четыре основных

типа патологических состояний иммунной системы: 1) реакции

гиперчувствительности, которые представляют собой механизмы

иммунологического повреждения тканей при ряде заболеваний;

2) аутоиммунные болезни, представляющие собой иммунные реак-

ции против собственного организма; 3) синдромы иммунного дефи-

цита, возникающие вследствие врожденного или приобретенного

дефекта нормального иммунного ответа; 4) амилоидоз. В этой лек-

ции будет рассмотрен первый тип патологических состояний им-

мунной системы.

Иммунное повреждение тканей (реакции гиперчувствительности)

(табл.8.1). Контакт организма с антигеном приводит не только

к развитию защитного иммунного ответа, но и к появлению реакций,

повреждающих ткани. Экзогенные антигены содержатся в пыли,

пыльце растений, еде, лекарствах, микробах, химических вещест-

вах, во многих препаратах крови, используемых в клинической

практике. Реакции гиперчувствительности могут быть инициирова-

ны взаимодействием антигена с антителом или клеточными иммун-

ными механизмами, Иммунные реакции, повреждающие ткани,

могут быть связаны не только с экзогенными, но и эндогенными

антигенами.

Болезни гиперчувствительности классифицируют на основе вы-

зывающих их иммунологических механизмов. При I типе реакций

гиперчувствительности иммунный ответ сопровождается освобож-

дением вазоактивных и спазмогенных веществ. При II типе антите-

ла участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми

к фагоцитозу или лизису. При III типе реакций гиперчувствительно-

сти (иммунокомплексных болезнях) взаимодействие антител с анти-

генами приводит к образованию иммунных комплексов, активирую-

щих комплемент. Фракции комплемента привлекают нейтрофилы,

которые вызывают повреждение тканей. При IV типе реакций

гиперчувствительности развивается клеточный иммунный ответ

с участием сенсибилизированных лимфоцитов.

153

I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип)

может развиваться местно и быть системным. Системная реакция

развивается в ответ на внутривенное введение антигена, к которому

организм хозяина предварительно сенсибилизирован. Местные

реакции зависят от места проникновения антигена и имеют характер

отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа

и конъюнктив (аллергические ринит и конъюнктивит), сенной

лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита

(пищевая аллергия).

Реакции гиперчувствительности I типа проходят в своем развитии

две фазы. Фаза инициального ответа развивается через 5—30 мин

после контакта с аллергеном и характеризуется расширением сосудов,

повышением их проницаемости, а также спазмом гладкой мускула-

туры или секрецией желез. Поздняя фаза наблюдается через 2—8 ч

без дополнительных контактов с антигеном и продолжается несколько

дней. Она характеризуется интенсивной инфильтрацией тканей

эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также

повреждением эпителиальных клеток слизистых оболочек.

Развитие I типа гиперчувствительности у человека обеспечивают

IgE (схема 8.1) Сенсибилизированные Fc-фрагментом IgE тучные

клетки и базофилы активируют компоненты комплемента С3а и С5а

(анафилотоксины). Секрецию тучных клеток стимулируют также

154

Немедленного типа Замедленного типа

Клинические

проявления

Антиген

Антитела Присутствуют Отсутствуют

в крови или не играют роли

Сроки Несколько минут Не ранее 6–8 ч

проявления

Таблица 8.1

Особенности реакций гиперчувствительности

Гиперчувствительность

Признак

Анафилаксия,

сывороточная болезнь,

сенная лихорадка, астма,

феномен Артюса

Сывороточные и другие

растворимые белки,

пыльца растений и другие

аллергены

Туберкулез, туляремия,

бруцеллез, реакция

на некоторые гаптены,

трансплантационные

реакции

Вирусы,

некоторые бактерии,

трансплантационные

антигены, некоторые

гаптены

цитокины макрофагов (ИЛ-8), некоторые лекарства (кодеин и мор-

фин) и физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет).

Связывание молекул IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток

с выбросом первичных медиаторов, а также синтез de novo и выброс

вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты.

С этими медиаторами связано появление новых симптомов реакции

гиперчувствительности I типа.

Гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизиро-

ванных тучных клеток и базофилов, обеспечивая немедленно разви-

вающиеся реакции, характеризующиеся отеком слизистой оболоч-

ки, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие

медиаторы, представленные фактором активации тромбоцитов

(ФАТ), ФНОα, включаются в позднюю фазу ответа, увеличивая ко-

личество базофилов, нейтрофилов и эозинофилов. Среди клеток,

которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны

эозинофилы. Их набор медиаторов так же обширен, как и в тучных

клетках. Кроме того, они продуцируют главный основной белок

и эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпите-

лиальных клеток.

155

Схема 8.1

Реакция гиперчувствительности I типа

Антиген

IgE В-клетки

IgE антитела

Тучные клетки

с IgE Fc-рецепторами

Первичные

и вторичные медиаторы

Системная анафилаксия возникает после введения гете-

рологичных белков, например, антисывороток, гормонов, ферментов,

полисахаридов и некоторых лекарств, например, пенициллина.

Тяжесть состояния зависит от уровня предварительной сенсибилиза-

ции. Шоковая доза антигена, однако, может быть исключительно мала.

Местную анафилаксию иногда называют атопической

аллергией. Около 10% населения страдает от местной анафилаксии,

возникающей в ответ на попадание в организм аллергенов: пыльцы

растений, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К заболеваниям,

в основе которых лежит местная анафилаксия, относят крапивницу,

ангионевротический отек, аллергический ринит (сенную лихорадку)

и некоторые формы астмы. Существует семейная предрасположен-

ность к этому типу аллергии.

II тип реакций гиперчувствительности. При II типе гиперчувст-

вительности в организме появляются антитела, направленные про-

тив компонентов собственных тканей, выступающих в роли антиге-

нов (схема 8.2). Антигенные детерминанты могут быть связаны

с плазмолеммой или представляют собой экзогенный антиген,

адсорбированный на поверхности клетки. В любом случае, реакция

гиперчувствительности возникает как следствие связывания антител

с нормальными или поврежденными структурами клетки. Известны

три антителозависимых механизма развития реакции этого типа.

156

Схема 8.2

Реакция гиперчувствительности II типа, опосредованная антителами

IgG

C1,4, 2,

3, 5b, 6,

7, 8, 9

Антитело/ комплемент-опосредованный лизис

Образование

мембран-

атакующего

комплекса

Эпитоп

Т-лимфоцит

C1q

1. Комплемент-зависимые реакции. Существуют два

механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызы-

вать гиперчувствительность II типа: прямой лизис и опсонизация.

В первом случае, антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на

поверхности клетки, вызывая активацию системы комплемента.

Оно приводит в действие мембранно-атакующий комплекс, который

нарушает целостность мембраны. Во втором случае клетки фагоци-

тируются после фиксации антитела или компонента комплемента

С3b к поверхности клетки (опсонизация).

Клинически такие реакции возникают при: переливании крови

несовместимого донора и реакции с антителами хозяина; эритробла-

стозе плода и антигенных различиях между матерью и плодом, когда

антитела (IgG) матери проникают сквозь плаценту и вызывают раз-

рушение эритроцитов плода; аутоиммунной гемолитической ане-

мии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образо-

вание антител против собственных клеток крови, которые затем

разрушаются; некоторых реакциях на лекарства, когда образующиеся

антитела реагируют с препаратами и формируют комплексы с эрит-

роцитарным антигеном.

2. Антитело-зависимая клеточная цитотоксичностъ

не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает коо-

перацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами

в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными

клетками, обладающими Fc-рецепторами. Эти клетки связывают

клетки-мишени с помощью рецепторов для Fc-фрагмента IgG, а ли-

зис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичнос-

ти участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и NK. Этот вид

цитотоксичности также имеет значение при реакции отторжения

трансплантата.

3. Антитело-опосредованная дисфункция клеток.

В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на

поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая

повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миа-

стении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепто-

рами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нару-

шая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом

мышечную слабость.

III тип реакций гиперчувствительности (связанный с иммунными

комплексами). Развитие реакций гиперчувствительности III типа вы-

зывают комплексы антиген-антитело, образующиеся в результате свя-

зывания антигена с антителом в кровеносном русле (циркулирующие

157

иммунные комплексы) или вне сосудов (иммунные комплексы in situ)

(схема 8.3). Циркулирующие иммунные комплексы вызывают повреж-

дение при попадании в стенку кровеносных сосудов или в фильтру-

ющие структуры (гломерулярный фильтр в почках). Известны два

типа иммунокомплексных повреждений, которые формируются при

поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок,

бактерия, вирус) и при образовании антител против собственных ан-

тигенов. Заболевания, обусловленные иммунными комплексами,

могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образу-

ются в крови и оседают во многих органах, или связанными с от-

дельными органами, такими как почки (гломерулонефрит), суставы

(артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (местная реакция

Артюса) (табл.8.2).

Системная иммунокомплексная болезнь. Одной из

ее разновидностей является острая сывороточная болезнь, возникаю-

щая в результате многократного введения больших количеств чуже-

родной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации.

Патогенез системной иммунокомплексной болезни складывается

из трех фаз: образования в крови комплексов антиген-антитело;

осаждения иммунных комплексов в различных тканях; воспали-

тельной реакции (схема 8.4). Первая фаза начинается с попада-

ния антигена в кровь и образования антител. Во вторую фазу эти

158

Схема 8.3

Реакция гиперчувствительности III типа, опосредованная

иммунными комплексами

Отложение

иммунных

комплексов

в стенке сосуда

Формирование

тромба

Выделение

ферментов

нейтрофилами

Fc-рецептор

комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение

болезни определяют два фактора: размеры иммунных комплексов

и состояние системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). При зна-

чительном избытке антител образуются очень крупные комплексы,

которые быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относи-

тельно безвредны. Наиболее патогенны комплексы мелких и сред-

них размеров, которые образуются при незначительном избытке

антител и долгое время остаются в кровотоке. Как только иммун-

ные комплексы оседают в тканях, они инициируют острую воспа-

лительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней

после введения антигена) наблюдаются клинические проявления

болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение

лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммун-

ных комплексов происходит активация системы комплемента

159

Таблица 8.2

Классификация иммунокомплексных болезней

Антигены иммунного комплекса

Источник Характер

Эндогенные

Экзогенные

Неустановленные Хронический гломерулонефрит,

первичные васкулиты, сухой

синдром (болезнь) Шегрена

Заболевания, синдромы, реакции

Ig-антигены

Ядерные

Специфические

клеточные

Ятрогенные

Антигены

окружающей

среды

Антигены

вирусов

Антигены

бактерий

Антигены

простейших

Антигены

гельминтов

Ревматоидный артрит, проявления

смешанной криоглобулинемии,

гипергаммаглобулинемия

Системная красная волчанка

Параонкологические синдромы,

аутоиммунные реакции

Сывороточная болезнь,

лекарственная аллергия

Аллергический альвеолит,

герпетический дерматит

Вирусный гепатит, геморрагическая

лихорадка Денге

Стрептококковый гломерулонефрит,

бактериальный эндокардит, лепра

Малярия, трипаносомоз

Онкоцеркоз, альвеококкоз,

шистозоматоз

с образованием ее биологически активных компонентов. Активация

комплемента сопровождается провоспалительными эффектами:

выбросом С3b-опсонина, способствующего фагоцитозу; образова-

нием хемотаксических факторов, вызывающих миграцию поли-

морфноядерных лейкоцитов и моноцитов (С5); выбросом анафи-

лотоксинов (С3а и С5а), которые увеличивают проницаемость

сосудов и вызывают сокращение гладких мышц; образованием

комплекса (С5b-9), вызывающего разрушение клеточных мембран

и цитолиз.

Фагоцитоз комплексов антиген-антитело лейкоцитами приво-

дит к выбросу или образованию различных дополнительных прово-

спалительных веществ, включая простагландины, сосудорасширяю-

щие белки и хемотаксические вещества. Повреждение тканей

160

Схема 8.4

Патогенез иммунокомплексной болезни

Комплексы антиген-антитело

Агрегация

тромбоцитов

Активация

фактора Хагемана

Активация

комплемента

Хемотаксические

факторы

Агрегация

нейтрофилов

Фагоцитоз

иммунных

комплексов

Выброс

лизосомальных

ферментов

Расширение

кровеносных

сосудов и отек

Ишемия

Некроз

Активация

кининов

Выброс

вазоактивных

ферментов

Образование

анафилотоксина

Образование

микротромбов

опосредуется также свободными радикалами кислорода, продуциру-

емыми активированными нейтрофилами. Иммунные комплексы

вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана,

что приводит к усилению воспалительного процесса и образованию

микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонеф-

рит, артрит и т.п.

В морфологической картине иммунокомплексного повреждения

доминирует острый некротизирующий васкулит. Например, пора-

жение клубочков почки сопровождается гиперклеточностью из-за

набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных кле-

ток, а также инфильтрацией нейтрофилами и моноцитами.

Хроническая сывороточная болезнь развивается при повторном

или продолжительном контакте (экспозиции) с антигеном. Посто-

янная антигенемия необходима для развития хронической иммуно-

комплексной болезни, так как иммунные комплексы чаще всего

оседают в сосудистом русле. Например, системная красная волчан-

ка связана с долгим сохранением (персистенцией) аутоантигенов.

Часто, однако, несмотря на наличие характерных морфологических

изменений и других признаков, свидетельствующих о развитии

иммунокомплексной болезни, антиген остается неизвестным,

например, при ревматоидном артрите, узелковом периартериите,

мембранозной нефропатии и некоторых васкулитах.

Местная иммунокомплексная болезнь (реакция

Артюса) выражается в местном некрозе ткани, возникающем

вследствие острого иммунокомплексного васкулита. Реакция

Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика

через 4—10 ч после инъекции, когда появляется зона видимого отека

с кровоизлияниями. При светооптическом исследовании описывают

фибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к разви-

тию местных кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, спо-

собствующий развитию местных ишемических повреждений.

IV тип гиперчувствительности (клеточно-опосредованный).

IV тип гиперчувствительности вызывают специфически сенсибили-

зированные Т-лимфоциты (схема 8.5). Он включает в себя классиче-

ские замедленные реакции гиперчувствительности, вызываемые

СD4

Т-имфоцитами, и прямую клеточную цитотоксичность, опо-

средованную СD8

Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного

ответа на различные внутриклеточные микробиологические агенты,

особенно микобактерии туберкулеза, а также на многие вирусы, гри-

бы, простейшие и паразиты. Описаны два варианта реакций гипер-

чувствительности IV типа.

161

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Примером служит реакция на внутрикожно введенный туберкулин

— компонент из стенок микобактерии туберкулеза. У сенсибилизи-

рованного пациента через 8—12 ч возникает покраснение и уплотне-

ние в месте введения, а пик реакции наступает через 24—72 ч.

У сильно сенсибилизированных больных в зоне инъекции развива-

ется некроз. ГЗТ характеризуется накоплением мононуклеарных

клеток в подкожной ткани и дерме, преимущественно вокруг мелких

вен и венул с образованием характерных периваскулярных манже-

ток. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличива-

ет отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции.

В участках повреждения преобладают СD4

Т-лимфоциты.

162

Схема 8.5

Клеточно-опосредованная реакция гиперчувствительности IV типа

Т-хелпер

Цитотоксический

Т-лимфоцит

В-лимфоцит или моноцит/макрофаг

АПК

HLA

II класса

HLA

I класса

АПК

АГ

CD4

ИЛ-2

TcR

CD8

TcR

CD8

Лизис клетки

Обозначения: АПК — антигенпредставляющая клетка,

HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости,

TcR — Т-клеточный рецептор,

CD — рецептор лимфоцитов (кластер дифференцировки),

ИЛ — интерлейкин,

АГ — антиген.