Куценко С.А. Основы токсикологии
Подождите немного. Документ загружается.
Аннотация__________________________________________________________________14
ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА____________________________________________________15
РАЗДЕЛ 1. ВВЕДЕНИЕ_______________________________________________________16
ГЛАВА 1.1. ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ ТОКСИКОЛОГИИ____________________________16
1. Предмет изучения_______________________________________________________________16
1.1. Попытка определения_________________________________________________________________16
1.2. Токсичность_________________________________________________________________________18
1.3. Токсический процесс_________________________________________________________________19
1.3.1. Формы проявления токсического процесса на разных уровнях организации жизни___19
1.3.2. Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного
организма___________________________________________________________________________21
1.3.2.2. Другие формы токсического процесса________________________________________23
2. Цель и задачи токсикологии_____________________________________________________24
3. Структура токсикологии________________________________________________________25
ГЛАВА 1.3. ТОКСИКАНТ (ЯД)_________________________________________________25
1.Общая характеристика токсикантов______________________________________________25
2. Краткая характеристика отдельных групп токсикантов____________________________27
2.1. Токсиканты биологического происхождения_____________________________________________27
2.1.1. Бактериальные токсины_________________________________________________________27
2.1.2. Микотоксины___________________________________________________________________27
2.1.3. Токсины высших растений______________________________________________________29
2.1.4. Токсины животных (зоотоксины)_________________________________________________32
2.2. Неорганические соединения естественного происхождения_________________________________33
2.3. Органические соединения естественного происхождения___________________________________34
2.4. Синтетические токсиканты____________________________________________________________34
2.4.1. Пестициды_____________________________________________________________________34
2.4.2. Органические растворители_____________________________________________________37
2.4.3. Лекарства, пищевые добавки, косметика_________________________________________38
2.4.4. Боевые отравляющие вещества (БОВ)___________________________________________39
ГЛАВА 1.2. БИОСИСТЕМЫ - МИШЕНИ ДЕЙСТВИЯ ТОКСИКАНТОВ____________40
1. Уровни организации биологических систем________________________________________40
2. Термодинамика биосистем. Термодинамические аспекты токсичности_______________41
3. Фундаментальные свойства живых систем.________________________________________42
4. Степени свободы токсического воздействия_______________________________________43
ГЛАВА 1.4. СВОЙСТВА ТОКСИКАНТА, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТОКСИЧНОСТЬ______43
1. Размеры молекулы______________________________________________________________44
2. Геометрия молекулы токсиканта_________________________________________________45
3. Физико-химические свойства вещества___________________________________________46
4. Стабильность в среде____________________________________________________________48
5. Химические свойства.___________________________________________________________48
5.1. Типы химических связей, образующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма
_______________________________________________________________________________________48
РАЗДЕЛ 2. ТОКСИКОДИНАМИКА____________________________________________52
ГЛАВА 2.1. МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ_______________________52
1. Определение понятия "рецептор" в токсикологии__________________________________52
2. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства_____________________54
3. Действие токсикантов на структурные элементы клеток____________________________55
3.1. Взаимодействие токсикантов с белками._________________________________________________55
3.1.1. Энзимы________________________________________________________________________56
3.1.1.1. Усиление каталитической активности________________________________________57
3.1.1.2. Угнетение каталитической активности________________________________________57
3.1.1.3. Биологические последствия действия токсикантов на энзимы__________________60
3.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.__________________________________60
3.3. Взаимодействие токсикантов с липидами________________________________________________61
3.4. Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами_________________________________61
3.4.1. Селективные рецепторы клеточных мембран_____________________________________61
4. Изучение локализации рецепторов в биообъекте___________________________________64
5. Понятие полирецепторного профиля связывания токсиканта_______________________64
6. Радиолигандные методы изучения процесса взаимодействия токсиканта с рецепторами
_________________________________________________________________________________65
ГЛАВА 2.2. МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ______________________________67
1. Нарушение процессов биоэнергетики_____________________________________________68
1.1. Системы энергообеспечения клетки_____________________________________________________68
1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки____________________70
2. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция_________________________________72
2.1. Повреждение цитоскелета_____________________________________________________________74
2.2. Активация фосфолипаз________________________________________________________________76
2.3. Активация протеаз___________________________________________________________________76
2.4. Активация эндонуклеаз_______________________________________________________________76
3. Активация свободно-радикальных процессов в клетке______________________________76
3.1. Сущность явления____________________________________________________________________76
3.2. Механизмы клеточной антирадикальной защиты__________________________________________78
3.3. Механизмы активации ксенобиотиков и образования свободных радикалов___________________79
3.4. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке______________81
4. Повреждение мембранных структур______________________________________________82
4.1. Основные свойства и функции биологических мембран____________________________________82
4.2. Действие токсикантов на мембраны_____________________________________________________84
4.2.1. Прямое действие на мембраны__________________________________________________84
4.2.2. Активация перекисного окисления липидов_______________________________________84
4.2.3. Активация фосфолипаз_________________________________________________________85
4.3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны_____________________________86
5.2. Синтез РНК. Транскрипция____________________________________________________________88
5.3. Синтез белков. Трансляция____________________________________________________________89
5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый обмен и синтез белка________90
ГЛАВА 2.3. ДЕЙСТВИЕ ТОКСИКАНТОВ НА МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ
КЛЕТОЧНОЙ АКТИВНОСТИ_________________________________________________91
1. Прямое межклеточное взаимодействие____________________________________________91
2. Механизмы гуморальной регуляции______________________________________________92
3. Механизмы нервной регуляции__________________________________________________92
4. Особенности токсического повреждения механизмов регуляции клеточной активности
_________________________________________________________________________________94
4.1. Изменение числа рецепторов, вызываемое действием ксенобиотиков.________________________95
4.1.1. Уменьшение количества рецепторов при воздействии токсикантов_________________95
4.1.2. Увеличение числа мембраносвязанных рецепторов при воздействии токсикантов___96
4.2. Десенсибилизация рецепторов_________________________________________________________96
РАЗДЕЛ 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ________________________________________________96
ГЛАВА 3.1. ЗАВИСИМОСТЬ "ДОЗА-ЭФФЕКТ" В ТОКСИКОЛОГИИ______________96
1. Общие замечания_______________________________________________________________96
2. Зависимость "доза-эффект" на уровне отдельных клеток и органов__________________97
2.1. Предварительные замечания___________________________________________________________97
2.2. Основные понятия____________________________________________________________________98
2.3. Афинность__________________________________________________________________________98
2.3.1. Описание взаимодействия "токсикант-рецептор" в соответствии с законом
действующих масс___________________________________________________________________98
2.3.2. Более сложные модели взаимодействия "токсикант-рецептор"_____________________99
2.4. Эффективность_____________________________________________________________________100
2.4.1. Оккупационные теории_________________________________________________________100
2.4.2. Теория "скорости взаимодействия"_____________________________________________102
2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора________________________________103
3. Зависимость "доза-эффект" на уровне организма_________________________________104
3.1. Предварительные замечания__________________________________________________________104
3.2. Кривая "доза-эффект"________________________________________________________________104
3.2.1. Среднеэффективная доза (ЕД
50
)________________________________________________104
3.2.2. Относительная активность_____________________________________________________105
3.3. Биологическая изменчивость__________________________________________________________105
3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект_______________________________106
3.4.1. Параллельный сдвиг кривой "доза-эффект"_____________________________________106
3.4.2. Снижение максимальных значений кривой "доза-эффект"________________________107
3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением максимальных значений_______108
3.5. Определение кажущихся констант диссоциации комплекса "агонист-рецептор"_______________109
4. Зависимость "доза-эффект" в группе_____________________________________________110
4.1. Зависимость "доза-эффект" для одного токсиканта_______________________________________110
4.1.1. Анализ зависимости "доза-эффект" методом формирования подгрупп_____________110
4.1.2. Анализ зависимости "доза-эффект" без формирования подгрупп__________________113
4.1.3. Зависимость "доза-эффект" по показателю летальность__________________________113
4.1.3.1. Общие представления_____________________________________________________113
4.1.3.2. Определение безопасных доз действия токсикантов_________________________116
4.1.3.3. Интерпретация и практическое использование результатов__________________117
4.2. Зависимость "доза-эффект" при комбинированном действии нескольких веществ_____________119
ГЛАВА 3.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В
ТОКСИКОЛОГИИ__________________________________________________________120
1. Основные категории и типы эпидемиологических исследований____________________121
2. Основные показатели, привлекаемые для организации эпидемиологических
исследований____________________________________________________________________123
2.1 Классификация показателей___________________________________________________________123
2.1.1. Показатели состояния обследуемой популяции__________________________________123
3. Замысел эпидемиологического исследования_____________________________________125
3.1. Метод регистрации серии событий_____________________________________________________125
3.2. Исследование типа "случай-контроль" (болезнь - контроль)._______________________________125
3.3. Метод когортных исследований_______________________________________________________127
3.4. Метод "поперечного среза"___________________________________________________________128
3.5. Другие методы______________________________________________________________________130
4. Интерпретация результатов (принципы формирования выводов)___________________130
ГЛАВА 3.3. ОЦЕНКА РИСКА ДЕЙСТВИЯ ТОКСИКАНТА_______________________132
1. Исторические аспекты_________________________________________________________132
2. Что такое оценка риска?________________________________________________________133
3. Процесс оценки риска__________________________________________________________136
3.1. Идентификация опасности____________________________________________________________137
3.2. Оценка воздействия_________________________________________________________________137
3.3. Оценка токсичности_________________________________________________________________138
3.4. Характеристика риска________________________________________________________________139
4. Недостатки методологии оценки риска___________________________________________139
4.1. Экстраполяция данных_______________________________________________________________139
4.2. Неадекватные исследования__________________________________________________________140
4.3. Различия в механизмах токсического действия___________________________________________140
4.4. Популяционные различия____________________________________________________________141
4.5. Неопределенность при оценке воздействия______________________________________________141
4.6. Неопределенность, связанная с комбинированным действием токсикантов___________________141
Заключение_____________________________________________________________________142
РАЗДЕЛ 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА____________________________________________142
ГЛАВА 4.1. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ_____________________________________142
1. Растворение и конвекция_______________________________________________________144
2. Диффузия в физиологической среде______________________________________________145
2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры____________________________________146
2.2. Диффузия веществ через липидные мембраны___________________________________________147
2.3. Диффузия через поры________________________________________________________________148
2.4. Межклеточный транспорт химических веществ__________________________________________150
2.5. Диффузия растворенных газов________________________________________________________150
3. Осмос_________________________________________________________________________151
4. Фильтрация___________________________________________________________________151
4.1. Капиллярная фильтрация_____________________________________________________________152
5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры__________________153
5.1. Активный транспорт_________________________________________________________________154
5.2. Каталитическая (облегченная) диффузия________________________________________________154
5.3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул_______________________________154
ГЛАВА 4.2. РЕЗОРБЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ__________________________________155
1. Факторы, влияющие на резорбцию______________________________________________156
2. Резорбция через кожу__________________________________________________________157
2.1. Способы резорбции__________________________________________________________________157
2.2 Факторы, влияющие на скорость резорбции______________________________________________158
2.2.1. Площадь и область резорбции_________________________________________________158
2.2.2. Кровоснабжение______________________________________________________________158
2.2.3. Свойства действующих веществ________________________________________________159
2.3.4. Экзогенные факторы__________________________________________________________159
3. Резорбция через слизистые оболочки_____________________________________________159
3.1. Резорбция в ротовой полости__________________________________________________________161
3.2. Резорбция в желудке_________________________________________________________________161
3.2.1. Растворимость в жирах и рН___________________________________________________161
3.2.2. Растворимость в воде_________________________________________________________162
3.2.3. Содержимое желудка__________________________________________________________162
3.3. Резорбция в кишечнике______________________________________________________________162
3.3.1. Значение рК
а
__________________________________________________________________163
3.3.2. Коэффициент распределения в системе масло/вода_____________________________164
3.3.3. Размеры молекулы____________________________________________________________164
3.3.4. Заряд молекулы_______________________________________________________________164
3.3.5. Отделы кишечника____________________________________________________________164
3.3.6. Кровоснабжение______________________________________________________________164
3.3.7. Содержимое кишечника________________________________________________________164
3.4. Резорбция в легких__________________________________________________________________165
3.4.1. Резорбция газов_______________________________________________________________167
3.4.1.1. Вентиляция легких________________________________________________________167
3.4.1.2. Поступление в кровь_______________________________________________________168
3.4.1.3. Переход газов в ткани_____________________________________________________169
3.4.2. Резорбция аэрозолей__________________________________________________________170
3.5. Резорбция слизистыми глаз___________________________________________________________170
4. Резорбция из тканей____________________________________________________________170
4.1. Свойства тканей____________________________________________________________________171
4.1.1. Стенка капилляра_____________________________________________________________171
4.1.2. Капиллярная и лимфатическая система_________________________________________171
4.1.3. Кровоснабжение______________________________________________________________171
4.2. Свойства токсиканта_________________________________________________________________171
5. Квота резорбции_______________________________________________________________172
ГЛАВА 4.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ_____________172
1. Принципы распределения______________________________________________________173
1.1. Проникновение веществ через стенку капилляра_________________________________________173
1.2. Значение особенностей кровоснабжения органов_________________________________________173
1.3. Проникновение через клеточную мембрану_____________________________________________175
1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода______________________________________175
1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством___________________________________175
2. Объем распределения__________________________________________________________176
3. Связывание с белками крови___________________________________________________177
3.1. Белки плазмы крови_________________________________________________________________177
3.2. Характеристики связывания ксенобиотиков_____________________________________________178
3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками____________________180
4. Связывание клетками крови____________________________________________________182
5. Проникновение ксенобиотиков в ЦНС___________________________________________183
5.1. Гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры._____________________________________183
5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров_______184
6. Гематоофтальмический барьер__________________________________________________184
7. Проникновение ксенобиотиков в печень_________________________________________185
7.1. Сосудистое русло___________________________________________________________________185
7.2. Активный транспорт_________________________________________________________________186
7.3. Мембранная диффузия_______________________________________________________________186
7.4. Фагоцитоз__________________________________________________________________________187
8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы_______________________________187
9. Проникновение ксенобиотиков через плаценту___________________________________187
9.1. Плацентарный барьер________________________________________________________________187
9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода_188
10. Депонирование_______________________________________________________________188
10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах_______________189
10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика______________________________189
ГЛАВА 4.4. МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ________________________________189
1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков________________________________191
2. Локализация процессов биотрансформации______________________________________192
3. Первая фаза метаболизма_______________________________________________________194
3.1. Окислительно-восстановительные превращения_________________________________________196
3.1.1. Оксидазы смешанной функции_________________________________________________196
3.1.1.1. ЦитохромР-450-зависимая монооксигеназная система_______________________196
3.1.1.1.1. Реакции, катализируемые цитохромомР-450____________________________198
3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)_________________________________200
3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы________________201
3.1.3. Дегидрогеназы________________________________________________________________201
3.1.4. Флавопротеинредуктазы_______________________________________________________202
3.1.5. Восстановление_______________________________________________________________202
3.2. Гидролитические превращения________________________________________________________203
3.2.1. Расщепление эфиров__________________________________________________________203
3.2.2. Расщепление амидов кислот___________________________________________________203
3.2.3. Эпоксидгидролазы_____________________________________________________________203
3.2.4. Другие гидролазы_____________________________________________________________203
4. Вторая фаза метаболизма. Конъюгация__________________________________________204
4.1. Ацетилирование____________________________________________________________________205
4.2. Другие реакции ацилирования_________________________________________________________205
4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой_________________________________________________205
4.4. Конъюгация с сульфатом_____________________________________________________________206
4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином________________________________________________207
4.6. Метилирование_____________________________________________________________________208
5. Энзимы кишечной флоры______________________________________________________208
6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков_______________________________209
6.1. Генетические факторы_______________________________________________________________209
6.2. Пол и возраст_______________________________________________________________________209
6.3. Влияние химических веществ_________________________________________________________210
6.3.1. Индукция энзимов_____________________________________________________________210
6.3.1.1. Индукторы метаболизма___________________________________________________210
6.3.1.2. Механизмы индукции______________________________________________________211
6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков__________________________212
6.3.2. Угнетение активности энзимов_________________________________________________212
6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция_____________________________________214
7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса_______________214
ГЛАВА 4.5. ВЫДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ ИЗ ОРГАНИЗМА (ЭКСКРЕЦИЯ)___219
1. Выделение через легкие________________________________________________________219
2. Почечная экскреция___________________________________________________________221
2.1. Фильтрация________________________________________________________________________222
2.2. Канальцевая реабсорбция_____________________________________________________________223
2.3. Канальцевая секреция________________________________________________________________224
2.4. Совместное действие механизмов почечной экскреции____________________________________224
3. Выделение печенью____________________________________________________________226
4. Выделение через кишечник_____________________________________________________229
5. Другие пути выведения_________________________________________________________229
ГЛАВА 4.6. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТОКСИКОКИНЕТИКИ___230
1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации____230
2. Объем распределения.__________________________________________________________231
3. Клиаренс______________________________________________________________________232
4. Биодоступность________________________________________________________________233
5. Соотношение между значениями клиаренса, объема распределения и времени
полувыведения вещества_________________________________________________________234
6. Компартменты________________________________________________________________235
6.1. Однокомпартментная модель_________________________________________________________236
6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении
____________________________________________________________________________________236
6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения____237
6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью резорбирующегося из места
введения___________________________________________________________________________238
6.2. Многокомпартментные модели________________________________________________________239
6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы____________________________________________240
6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным
характером процесса элиминации____________________________________________________240
7. Физиологические токсикокинетические модели___________________________________241
РАЗДЕЛ 5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОКСИЧНОСТЬ______________________244
ГЛАВА 5.1. ВНУТРИ- И МЕЖВИДОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМОВ И ИХ
ВЛИЯНИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К КСЕНОБИОТИКАМ___________________244
1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов
________________________________________________________________________________244
1.1. Межвидовые различия_______________________________________________________________244
1.1.1. Особенности токсикокинетики__________________________________________________245
1.1.1.1. Резорбция________________________________________________________________245
1.1.1.2. Распределение___________________________________________________________246
1.1.1.3. Биотрансформация________________________________________________________246
1.1.1.4. Экскреция________________________________________________________________247
1.1.2. Особенности токсикодинамики_________________________________________________248
1.1.2.1. Связывание с рецептором_________________________________________________248
1.1.2.1. Эффекторные реакции____________________________________________________248
1.2. Внутривидовые различия_____________________________________________________________248
1.2.1. Генетические особенности личности____________________________________________248
1.2.2. Различия связанные с полом___________________________________________________249
2. Не обусловленные генетически особенности реакции организма на действие
токсикантов_____________________________________________________________________250
2.1. Возрастные различия________________________________________________________________250
2.2. Влияние массы тела_________________________________________________________________252
2.3. Влияние беременности_______________________________________________________________252
ГЛАВА 5.2. ВЛИЯНИЕ УСЛОВИЙ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА И КАЧЕСТВА
СРЕДЫ ОБИТАНИЯ НА ТОКСИЧНОСТЬ_____________________________________253
1. Питание______________________________________________________________________253
2. Условия содержания экспериментальных животных______________________________254
3. Содержание в стерильных условиях_____________________________________________254
4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам_______________________255
4.1. Циркадные ритмы___________________________________________________________________255
4.2. Годичные ритмы____________________________________________________________________255
5. Температура окружающего воздуха______________________________________________256
ГЛАВА 5.3. ЯВЛЕНИЯ, НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ
ТОКСИКАНТОВ____________________________________________________________257
1.Толерантность_________________________________________________________________258
1.1. Виды толерантности_________________________________________________________________258
1.2. Некоторые механизмы толерантности__________________________________________________259
1.2.1. Ослабление резорбции________________________________________________________259
1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков__________________________________________259
1.2.3. Усиление экскреции.___________________________________________________________260
1.2.4. Изменение распределения_____________________________________________________260
1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем____________________________________260
1.2.6. Индукция веществ-антагонистов________________________________________________261
1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов__________________________________________261
1.3. Тахифилаксия______________________________________________________________________261
1.4. Хроническая форма толерантности_____________________________________________________262
1.5. Биологическое значение толерантности_________________________________________________262
2.Химическая зависимость________________________________________________________263
2.1. Психическая зависимость_____________________________________________________________263
2.2. Физическая зависимость_____________________________________________________________264
2.3 Механизм химической зависимости____________________________________________________264
3.Привыкание___________________________________________________________________265
4.Хроническое отравление________________________________________________________265
ГЛАВА 5.4. КОЕРГИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ___________________________________266
1. Механизмы коергизма__________________________________________________________267
1.1. Взаимодействие в период аппликации__________________________________________________267
1.2. Токсикокинетические механизмы коергизма.____________________________________________268
1.2.1. Взаимодействие веществ при резорбции________________________________________268
1.2.2. Коергизм веществ, в процессе распределения___________________________________269
1.2.2.1. Модификация связывания белками плазмы крови____________________________269
1.2.2.2. Изменение свойств тканей_________________________________________________269
1.2.2.3. Мобилизация биологически активных веществ_______________________________270
1.2.3. Коергизм в процессе биотрансформации________________________________________270
1.2.3.1. Угнетение активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики_____________270
1.2.3.2. Повреждение органов и тканей, метаболизирующих ксенобиотики____________271
1.2.3.3. Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики________________________272
1.2.3. Коергизм веществ при их выведении____________________________________________273
1.2.3.1. Выведение через почки____________________________________________________273
1.2.3.1.1. Канальцевая реабсорбция_____________________________________________273
1.2.3.1.2. Канальцевая секреция_________________________________________________273
1.2.3.2. Печеночная экскреция_____________________________________________________274
1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма____________________________________________274
1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов_________________________________________274
1.3.1.1. Конкуренция за рецепторы одного типа_____________________________________275
1.3.1.2. Коергизм при действии ксенобиотиков на разные участки рецепторной молекулы
_________________________________________________________________________________276
1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма__________________277
2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма____________277
3. Токсикологическое значение явления коергизма__________________________________279
ГЛАВА 5.5. АНТИДОТЫ (ПРОТИВОЯДИЯ)____________________________________279
1. История вопроса.______________________________________________________________281
2. Характеристика современных антидотов_________________________________________281
2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия________________________________282
2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)____________________283
2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие________________________________________283
2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.________________________________285
2.1.2. Биохимический антагонизм_____________________________________________________286
2.1.3. Физиологический антагонизм.__________________________________________________289
2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков._____________________290
2.2. Применение противоядий____________________________________________________________292
3. Разработка новых антидотов.___________________________________________________294
3.1. Оценка эффективности.______________________________________________________________295
3.1.1. Опыты in vitro_________________________________________________________________295
3.1.2. Опыты in vivo._________________________________________________________________296
3.2. Создание комплексных антидотных рецептур____________________________________________299
3.3. Внедрение новых антидотов в практику_________________________________________________299
3.4. Перспективы_______________________________________________________________________300
РАЗДЕЛ 6. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА____________300
ГЛАВА 6.1. ИММУНОТОКСИЧНОСТЬ________________________________________300
1. Краткая характеристика морфологических и функциональных особенностей иммунной
системы млекопитающих_________________________________________________________302
1.1. Иммунокомпетентные клетки_________________________________________________________302
1.2. Органы и ткани иммунной системы____________________________________________________304
1.3. Особенности функционирования системы_______________________________________________305
1.4. Иммунокомпетентность______________________________________________________________306
2. Действие токсикантов на иммунную систему_____________________________________306
2.1. Понятие иммунотоксичности__________________________________________________________306
2.2. Иммуносупрессия___________________________________________________________________307
2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция__________________________________________________308
2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез_______________________________________________309
2.3. Гиперчувствителность (аллергия)______________________________________________________309
2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности_______________________________309
2.3.2. Псевдоаллергические реакции_________________________________________________312
2.3.3. Иммуногены и аллергены_________________________________________________________312
2.4. Аутоиммунные процессы_____________________________________________________________316
3. Краткая характеристика токсикантов___________________________________________317
3.1. Бериллий.__________________________________________________________________________317
4. Определение иммунотоксичности ксенобиотиков_________________________________318
5. Выявления иммунотоксических эффектов________________________________________320
5.1. Оценка иммунологического статуса____________________________________________________321
ГЛАВА 6.2. ХИМИЧЕСКИЙ МУТАГЕНЕЗ_____________________________________324
1. Точечные мутации_____________________________________________________________324
1.1. Замещение нуклеотида_______________________________________________________________324
1.2. Выпадение или включение дополнительного нуклеотида__________________________________326
1.3. Репарация ДНК_____________________________________________________________________326
2. Хромосомные аберрации_______________________________________________________327
3. Условия действия мутагенов на клетки__________________________________________327
4. Изучение мутагенной активности________________________________________________328
4.1. Исследования в опытах на прокариотах. Тест Эймса______________________________________328
4.2. Исследования в опытах на клетках млекопитающих______________________________________329
4.3. Оценка индукции синтеза ДНК клетками млекопитающих_________________________________329
4.4. Исследование ковалентного связывания токсикантов_____________________________________330
4.5. Изучение хромосомных аберраций_____________________________________________________330
ГЛАВА 6.3. ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ_________________________________330
1.Краткая характеристика канцерогенов___________________________________________331
2.Классификации канцерогенов___________________________________________________337
3.Стадии химического канцерогенеза______________________________________________340
4.Механизмы действия___________________________________________________________342
5.Коканцерогены________________________________________________________________344
6.Метаболизм и биоактивация канцерогенов________________________________________345
7.Краткая характеристика токсикантов____________________________________________347
7.1. Бензол_____________________________________________________________________________347
7.2. 1,3-бутадиен________________________________________________________________________349
8.Выявление канцерогенной активности веществ___________________________________349
8.1. Экспериментальная оценка___________________________________________________________349
8.2. Эпидемиологические исследования____________________________________________________352
9.Оценка риска химического канцерогенеза________________________________________354
9.1. Проблемы оценки риска______________________________________________________________354
9.2. Математические модели, описывающие зависимость доза - эффект_________________________354
8.3. Процедуры определения пороговых уровней риска_______________________________________356
ГЛАВА 6.4. ТОКСИЧЕСКИЕ ВЛИЯНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ.
ТЕРАТОГЕНЕЗ_____________________________________________________________357
1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей репродуктивных
органов_________________________________________________________________________358
2. Развитие плода________________________________________________________________359
3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции___________________359
3.1. Тератогенез________________________________________________________________________361
3.1.1. Закономерности тератогенеза__________________________________________________362
3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов______________________________________364
3.1.3. Механизмы действия тератогенов______________________________________________365
4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные функции___366
4.1. Талидомид_________________________________________________________________________366
4.2. Ртуть______________________________________________________________________________366
4.3. Свинец____________________________________________________________________________367
4.4. Кадмий____________________________________________________________________________367
4.5. Полигалогенированные бифенилы (ПГБ)________________________________________________367
4.6. Органические растворители___________________________________________________________368
4.7. Цитостатики________________________________________________________________________368
5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию.___________________368
5.1. Экспериментальное изучение_________________________________________________________368
5.2. Оценка риска поражения_____________________________________________________________373
5.3. Эпидемиология токсического действия_________________________________________________374
5.3.1. Анализируемые показатели____________________________________________________374
5.3.2. Методы сбора информации____________________________________________________375
5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции____________________________________________376
РАЗДЕЛ 7. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ________________________________377
ГЛАВА 7.1. РАЗДРАЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ___________________________________377
1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств токсикантов____377
2. Патогенез токсического эффекта________________________________________________379
3. Основные проявления раздражающего действия__________________________________380
4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков____________381
ГЛАВА 7.2. ДЕРМАТОТОКСИЧНОСТЬ________________________________________381
1. Химические дерматиты_________________________________________________________382
1.1. Контактные химические дерматиты____________________________________________________382
1.2. Аллергические дерматиты____________________________________________________________384
2. Фотодерматиты________________________________________________________________385
3. Токсидермии__________________________________________________________________385
4. Краткая характеристика некоторых токсикантов_________________________________387
4.1. Поражение органическими растворителями_____________________________________________387
4.2. Поражения мышьякорганическими соединениями________________________________________387
4.3. Поражение сернистым ипритом_______________________________________________________388
4.4. Поражение альдегидами______________________________________________________________389
4.5. Поражение эпоксидными смолами_____________________________________________________389
4.6. Поражение щелочами________________________________________________________________389
4.7. Поражение кислотами_______________________________________________________________390
4.7.1. Поражение хромовой кислотой_________________________________________________390
4.7.2. Поражение плавиковой кислотой._______________________________________________390
5. Оценка дерматотоксичности ксенобиотиков в эксперименте_______________________391
ГЛАВА 7.3. ПУЛЬМОНОТОКСИЧНОСТЬ______________________________________392
1. Краткая характеристика морфологии дыхательной системы_______________________393
1.1. Назофарингиальный отдел____________________________________________________________393
1.2. Трахеобронхиальный отдел___________________________________________________________393
1.3. Паренхима легких___________________________________________________________________394
1.4. Циркуляция крови и лимфы в лёгких___________________________________________________394
2. Физиология дыхательной системы_______________________________________________395
2.1. Вентиляция________________________________________________________________________395
2.1.1. Легочные объемы_____________________________________________________________395
2.1.2. Рефлексы, влияющие на дыхание______________________________________________396
2.1.3. Механизмы регуляции тонуса бронхов__________________________________________397
2.2. Газообмен__________________________________________________________________________398