Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
биологических наук: 14.00.25 – фармакология, клиническая
фармакология. — Институт физиологически активных веществ РАН. —
Москва, 2009. — 76 с.
Научный консультант: член-корреспондент РАН, доктор химических
наук, профессор Бачурин С.О.
Цель исследования
Определить прогностическую роль модуляции АМРА и NMDA рецепторов ЦНС млекопитающих лигандами глутаматных рецепторов с целью оптимизации поиска лекарственных средств для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях
Научная новизна
Впервые электрофизиологическим методом показано существование в коре и гиппокампе головного мозга млекопитающих четырех типов нейронов, в которых ответы NMDA рецепторов на агонисты NMDA и хинолинат, соагонист глицин, конкурентные антагонисты АР5 и АР7 значительно отличаются. Полученные результаты, наряду с данными других исследователей, полученными методами молекулярной биологии, послужили основанием для идентификации 4-х основных типов NMDA рецепторов в нейронах головного мозга млекопитающих.
Получены новые данные о механизмах действия ряда эндогенных пептидов на глутаматные рецепторы, свидетельствующие об их способности существенно модулировать работу АМРА и NMDA рецепторов нейронов головного мозга и тем самым влиять на когнитивные функции и нейродегенеративные процессы.
Впервые выявлено, что кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид (CLIP) потенцирует токи АМРА рецепторов и блокирует токи NMDA рецепторов. Установлено, что соматостатин аналогичным образом влияет на ответы АМРА и NMDA рецепторов. Можно предположить, что эти свойства CLIP и соматостатина определяют их важную роль в процессах формирования памяти.
Среди новых представителей химических классов: ациклических производных изотиомочевины (дибензиламинов и изотиомочевин) и N,N-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества, обладающие свойствами позитивных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов и неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов. Показано, что соединения-лидеры – IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 – обладают высокими когнитивно-стимулирующими свойствами и низкой токсичностью.
Впервые установлен механизм действия димебона на АМРА и NMDA рецепторы и изучены его переносимость и влияние на отдельные показатели старения у экспериментальных животных при длительном применении.
Установлено, что действие димебона на АМРА и NMDA рецепторы аналогично действию эндогенных пептидов, играющих важную роль в формировании памяти.
Сформулирована система поиска лекарственных средств для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов на основе способности веществ одновременно потенцировать АМРА- и блокировать NMDA рецепторы.
Научно-практическая значимость
Разработана методология поиска препаратов для коррекции когнитивных функций при нейродегенративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов.
Расширено представительство химических классов позитивных модуляторов АМРА рецепторов.
Показано, что соединения-лидеры – IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 представляют несомненный интерес для дальнейших предклинических испытаний в качестве препаратов для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях.
Показано, что представитель гидрированных пиридо ([4,3-b]) индолов – димебон – помимо высоких когнитивно-стимулирующих и нейропротекторных свойств, обладает также свойствами при длительном применении предупреждать развитие отдельных признаков старения экспериментальных животных.
Результаты электрофизиологических и фармакологических исследований димебона легли в основу нормативных материалов и были представлены в Россздравнадзор для получения разрешения на проведение клинических испытаний димебона по новому применению – в качестве средства для лечения БА.
Определить прогностическую роль модуляции АМРА и NMDA рецепторов ЦНС млекопитающих лигандами глутаматных рецепторов с целью оптимизации поиска лекарственных средств для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях
Научная новизна
Впервые электрофизиологическим методом показано существование в коре и гиппокампе головного мозга млекопитающих четырех типов нейронов, в которых ответы NMDA рецепторов на агонисты NMDA и хинолинат, соагонист глицин, конкурентные антагонисты АР5 и АР7 значительно отличаются. Полученные результаты, наряду с данными других исследователей, полученными методами молекулярной биологии, послужили основанием для идентификации 4-х основных типов NMDA рецепторов в нейронах головного мозга млекопитающих.
Получены новые данные о механизмах действия ряда эндогенных пептидов на глутаматные рецепторы, свидетельствующие об их способности существенно модулировать работу АМРА и NMDA рецепторов нейронов головного мозга и тем самым влиять на когнитивные функции и нейродегенеративные процессы.
Впервые выявлено, что кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид (CLIP) потенцирует токи АМРА рецепторов и блокирует токи NMDA рецепторов. Установлено, что соматостатин аналогичным образом влияет на ответы АМРА и NMDA рецепторов. Можно предположить, что эти свойства CLIP и соматостатина определяют их важную роль в процессах формирования памяти.
Среди новых представителей химических классов: ациклических производных изотиомочевины (дибензиламинов и изотиомочевин) и N,N-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества, обладающие свойствами позитивных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов и неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов. Показано, что соединения-лидеры – IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 – обладают высокими когнитивно-стимулирующими свойствами и низкой токсичностью.
Впервые установлен механизм действия димебона на АМРА и NMDA рецепторы и изучены его переносимость и влияние на отдельные показатели старения у экспериментальных животных при длительном применении.
Установлено, что действие димебона на АМРА и NMDA рецепторы аналогично действию эндогенных пептидов, играющих важную роль в формировании памяти.
Сформулирована система поиска лекарственных средств для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов на основе способности веществ одновременно потенцировать АМРА- и блокировать NMDA рецепторы.
Научно-практическая значимость
Разработана методология поиска препаратов для коррекции когнитивных функций при нейродегенративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов.
Расширено представительство химических классов позитивных модуляторов АМРА рецепторов.
Показано, что соединения-лидеры – IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 представляют несомненный интерес для дальнейших предклинических испытаний в качестве препаратов для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях.
Показано, что представитель гидрированных пиридо ([4,3-b]) индолов – димебон – помимо высоких когнитивно-стимулирующих и нейропротекторных свойств, обладает также свойствами при длительном применении предупреждать развитие отдельных признаков старения экспериментальных животных.
Результаты электрофизиологических и фармакологических исследований димебона легли в основу нормативных материалов и были представлены в Россздравнадзор для получения разрешения на проведение клинических испытаний димебона по новому применению – в качестве средства для лечения БА.