Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
биологических наук: 03.03.04 - клеточная биология, цитология,
гистология. — Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.
Сеченова РАН. — Санкт-Петербург, 2011. — 52 с.
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Анисимов
В.Н.
Цель исследования - изучить молекулярныe механизмы
регуляции апоптоза клеток нейроэндокринной системы на поздних
этапах онтогенеза и выявить морфофункциональные изменения,
связанные со старением.
Научная новизна
Впервые дан комплексный анализ нонапептидергической, NPY-ергической и моноаминергической систем гипоталамуса на поздних этапах онтогенеза. Выявлена возрастная динамика функциональных и адаптивных возможностей нейросекреторной системы, а также зависимость синтеза вазопрессина и апоптоз-ассоциированных молекул от генотипа животного.
Разработано концептуальное представление об участии апоптоза в инволюционных процессах нейронов мозга. Впервые получены данные, объясняющие механизм регуляции апоптоза нейросекреторных клеток гипоталамуса млекопитающих на поздних этапах онтогенеза. Выявлены гены, активирующие/тормозящие сигнальные пути апоптоза нейронов при старении и определены апоптотические сигнальные каскады гибели нейронов молодых и старых животных. Анализ результатов выявил ряд генов, активация которых характерна для нейросекреторных клеток на поздних этапах онтогенеза, что позволило определить возможные генетические «триггеры старения» в НЭС. Подтверждено наличие caspase-зависимого пути клеточной гибели при старении.
Впервые изучены инволюционные изменения нейронов гипоталамуса ускоренно стареющих мышей линии HER2/neu и обнаружены причины низкого уровня апоптоза у этих животных. Впервые показано, что отсутствие определенных генов, участвующих в канцерогенезе (TNF) (TNF-нокаутные мыши), и сверхэкспрессия онкопротеина HER2/neu (HER2/neu-трансгенные мыши) оказывает определенное влияние на онтогенетическую модель регуляции апоптоза.
Впервые изучено действие иммуномодуляторов (альфа-интерферон, циклоферон) на синтез нейрогормонов и апоптоз-ассоциированных белков в нейросекреторных клетках в позднем онтогенезе. Показано, что участие иммуномодуляторов в регуляции апоптоза зависит от стадии онтогенеза.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты проведенных исследований позволяют расширить и углубить представления о возрастных изменениях одной из наиболее важных регуляторных систем организма - нейроэндокринной системы, как ее центрального звена (гипоталамо-гипофизарная система), так и периферического (кора надпочечников). Данные, полученные в работе, позволяют выявить роль отдельных генов в регуляции старения и апоптоза, а также конкретные механизмы гибели нейронов мозга при старении.
Практическая ценность результатов исследования состоит в необходимости учета возрастных особенностей при использовании иммуномодуляторов и лечебной гипероксигенации в эксперименте и в клинике.
Выявленные в работе закономерности регуляции апоптоза на поздних этапах онтогенеза, особенности протекания инволюционных процессов в нейронах мозга могут быть использованы при изучении курсов физиологии, клеточной биологии, возрастной физиологии, геронтологии и гериатрии в вузах биологического и медицинского профиля, при подготовке аспирантов данных специальностей, а также учтены при использовании в геронтологии, гериатрии и онкологии.
Материалы диссертации включены в курс лекций по физиологии Российского государственного педагогического университета им. Герцена (Санкт-Петербург).
Научная новизна
Впервые дан комплексный анализ нонапептидергической, NPY-ергической и моноаминергической систем гипоталамуса на поздних этапах онтогенеза. Выявлена возрастная динамика функциональных и адаптивных возможностей нейросекреторной системы, а также зависимость синтеза вазопрессина и апоптоз-ассоциированных молекул от генотипа животного.
Разработано концептуальное представление об участии апоптоза в инволюционных процессах нейронов мозга. Впервые получены данные, объясняющие механизм регуляции апоптоза нейросекреторных клеток гипоталамуса млекопитающих на поздних этапах онтогенеза. Выявлены гены, активирующие/тормозящие сигнальные пути апоптоза нейронов при старении и определены апоптотические сигнальные каскады гибели нейронов молодых и старых животных. Анализ результатов выявил ряд генов, активация которых характерна для нейросекреторных клеток на поздних этапах онтогенеза, что позволило определить возможные генетические «триггеры старения» в НЭС. Подтверждено наличие caspase-зависимого пути клеточной гибели при старении.
Впервые изучены инволюционные изменения нейронов гипоталамуса ускоренно стареющих мышей линии HER2/neu и обнаружены причины низкого уровня апоптоза у этих животных. Впервые показано, что отсутствие определенных генов, участвующих в канцерогенезе (TNF) (TNF-нокаутные мыши), и сверхэкспрессия онкопротеина HER2/neu (HER2/neu-трансгенные мыши) оказывает определенное влияние на онтогенетическую модель регуляции апоптоза.
Впервые изучено действие иммуномодуляторов (альфа-интерферон, циклоферон) на синтез нейрогормонов и апоптоз-ассоциированных белков в нейросекреторных клетках в позднем онтогенезе. Показано, что участие иммуномодуляторов в регуляции апоптоза зависит от стадии онтогенеза.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты проведенных исследований позволяют расширить и углубить представления о возрастных изменениях одной из наиболее важных регуляторных систем организма - нейроэндокринной системы, как ее центрального звена (гипоталамо-гипофизарная система), так и периферического (кора надпочечников). Данные, полученные в работе, позволяют выявить роль отдельных генов в регуляции старения и апоптоза, а также конкретные механизмы гибели нейронов мозга при старении.
Практическая ценность результатов исследования состоит в необходимости учета возрастных особенностей при использовании иммуномодуляторов и лечебной гипероксигенации в эксперименте и в клинике.
Выявленные в работе закономерности регуляции апоптоза на поздних этапах онтогенеза, особенности протекания инволюционных процессов в нейронах мозга могут быть использованы при изучении курсов физиологии, клеточной биологии, возрастной физиологии, геронтологии и гериатрии в вузах биологического и медицинского профиля, при подготовке аспирантов данных специальностей, а также учтены при использовании в геронтологии, гериатрии и онкологии.
Материалы диссертации включены в курс лекций по физиологии Российского государственного педагогического университета им. Герцена (Санкт-Петербург).